CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Wanneer de toegang tot bèta-receptorplaatsen wordt geblokkeerd door propranolol, worden chronotrope, inotrope en vasodilatatorreacties op bèta-adrenerge stimulatie proportioneel verminderd. Bij doses hoger dan vereist voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of anesthetische-achtige membraanwerking uit, die het hartactiepotentieel beïnvloedt. Het belang van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.

werkingsmechanisme

de effecten van propranolol zijn het gevolg van een selectieve blokkade van bèta-adrenerge receptoren, waardoor de alfa-adrenerge responsen intact blijven. Er zijn twee goed gekarakteriseerde subtypes van bèta-receptoren (bèta 1 en bèta 2); propranolol interageert met beide subtypes gelijkelijk. Bèta-1-adrenerge receptoren worden voornamelijk in het hart gevonden. Blokkade van cardiale bèta-1-adrenerge receptoren leidt tot een afname van de activiteit van zowel normale als ectopische pacemakercellen en een afname van de A-V nodale geleidingssnelheid. Al deze acties kunnen bijdragen tot antiaritmische activiteit en controle van de ventriculaire snelheid tijdens aritmieën. Blokkade van cardiale bèta-1-adrenerge receptoren vermindert ook de myocardiale contractiekracht en kan cardiale decompensatie veroorzaken bij patiënten met een minimale cardiale reserve.

bèta-2-adrenerge receptoren worden voornamelijk aangetroffen in gladde spieren-vasculair, bronchiaal, gastro-intestinaal en urogenitaal. Blokkade van deze receptoren leidt tot vernauwing. Klinisch kan propranolol respiratoire symptomen verergeren bij patiënten met obstructieve longziekten zoals astma en emfyseem (zie contra-indicaties en waarschuwingen).de bètablokkende effecten van Propranolol zijn toe te schrijven aan het S(-) enantiomeer.

farmacokinetiek en Geneesmiddelmetabolisme

distributie

Propranolol heeft een distributiehalfwaardetijd (T½ alfa) van 5-10 minuten en een distributievolume van ongeveer 4 tot 5 L / kg. Ongeveer 90% van circulerend propranolol is gebonden aan plasma-eiwitten. De binding is enantiomeer-selectief. Het S-isomeer wordt bij voorkeur gebonden aan alfa1-glycoproteïne en het R-isomeer wordt bij voorkeur gebonden aan albumine.

metabolisme en eliminatie

de eliminatiehalfwaardetijd (T½ bèta) ligt tussen 2 en 5,5 uur. Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd waarbij de meeste metabolieten in de urine verschijnen. De belangrijkste metabolieten zijn propranololglucuronide, naftyloxylactisch zuur en glucuronzuur-en sulfaatconjugaten van 4-hydroxypropranolol. Na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis zijn zijketenoxidatieproducten goed voor ongeveer 40% van de metabolieten, directe conjugatieproducten voor ongeveer 45-50% van de metabolieten en ringoxidatieproducten voor ongeveer 10-15% van de metabolieten. Hiervan bezit alleen het primaire ringoxidatieve product (4-hydroxypropranolol) een blokkerende bèta-adrenerge receptoractiviteit.

In vitro studies hebben aangetoond dat de aromatische hydroxylering van propranolol voornamelijk wordt gekatalyseerd door polymorf CYP2D6. Zijketenoxidatie wordt voornamelijk gemedieerd door CYP1A2 en tot op zekere hoogte door CYP2D6. 4-hydroxypropranolol is een zwakke remmer van CYP2D6.

farmacodynamiek

naarmate de propranololconcentratie toeneemt, neemt ook het bètablokkereffect toe, zoals blijkt uit een afname van inspanningsgeïnduceerde tachycardie (n=6 normale vrijwilligers).

speciale populaties

pediatrische

De farmacokinetiek van propranolol is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar. Propranolol injectie wordt niet aanbevolen voor de behandeling van hartritmestoornissen bij pediatrische patiënten.

Geriatrische

verhoogde plasmaconcentraties van propranolol, een langere gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (254 vs.152 minuten) en een verminderde systemische klaring (8 vs. 13 mL/kg / min) zijn waargenomen bij oudere proefpersonen in vergelijking met jonge proefpersonen. Het schijnbare verdelingsvolume lijkt echter gelijk te zijn bij ouderen en jongeren. Deze bevindingen suggereren dat aanpassing van de dosis propranolol injectie nodig kan zijn voor oudere patiënten (zie voorzorgsmaatregelen).

geslacht

intraveneus toegediend propranolol werd geëvalueerd bij 5 vrouwen en 6 mannen. Na correctie voor gewicht waren er geen geslachtsgerelateerde verschillen in de eliminatiehalfwaardetijd, het distributievolume, de eiwitbinding of de systemische klaring.

obesitas

in een onderzoek met intraveneus toegediend propranolol hadden obese proefpersonen een hogere AUC (161 versus 109 uur·µg / L) en een lagere totale klaring dan niet-obese proefpersonen. De plasma-eiwitbinding van Propranolol was in beide groepen vergelijkbaar.

nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van propranolol en zijn metabolieten werd geëvalueerd bij 15 proefpersonen met verschillende graden van nierfunctie na toediening van propranolol via de intraveneuze en orale route. In vergelijking met normale proefpersonen werd een toename van de fecale excretie van propranololconjugaten waargenomen bij patiënten met een verhoogde nierfunctiestoornis. Propranolol werd ook geëvalueerd bij 5 patiënten met chronisch nierfalen, 6 patiënten die regelmatig werden gedialyseerd en 5 gezonde proefpersonen, na een eenmalige orale dosis van 40 mg propranolol. De piekplasmaconcentraties (Cmax) van propranolol in de groep met chronisch nierfalen waren 2 tot 3 keer hoger (161 ng/mL) dan waargenomen bij dialysepatiënten (47 ng/mL) en bij gezonde proefpersonen (26 ng/mL). De plasmaklaring van Propranolol was ook verminderd bij patiënten met chronisch nierfalen.

chronisch nierfalen is geassocieerd met een afname van het geneesmiddelmetabolisme via downregulatie van de hepatische cytochroom P450-activiteit.

leverinsufficiëntie

Propranolol wordt extensief gemetaboliseerd door de lever. In een onderzoek uitgevoerd bij 6 normale proefpersonen en 20 patiënten met chronische leverziekte, waaronder levercirrose, werd 40 mg R-propranolol intraveneus toegediend. In vergelijking met normale proefpersonen hadden patiënten met een chronische leverziekte een verminderde klaring van propranolol, een verhoogd distributievolume, een verminderde eiwitbinding en een aanzienlijke variatie in de halfwaardetijd. Voorzichtigheid is geboden wanneer propranolol bij deze populatie wordt gebruikt. Bij patiënten met leverinsufficiëntie dient te worden overwogen de dosis intraveneus propranolol te verlagen (zie voorzorgsmaatregelen).

schildklierdisfunctie

Er werden geen farmacokinetische veranderingen waargenomen bij patiënten met hyperthyroïd of hypothyroïd in vergelijking met hun overeenkomstige euthyroïdtoestand. Op basis van farmacokinetische bevindingen lijkt dosisaanpassing in geen van de patiëntenpopulaties noodzakelijk.

geneesmiddelinteracties

interacties met substraten, remmers of inductoren van cytochroom P-450-enzymen

omdat het metabolisme van propranolol meerdere routes in het cytochroom P-450-systeem omvat (CYP2D6, 1A2, 2C19), kan toediening van propranolol met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door of invloed hebben op de activiteit (inductie of remming) van een of meer van deze routes leiden tot klinisch relevante geneesmiddelinteracties (zie voorzorgsmaatregelen: geneesmiddelinteracties).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Er werd geen interactie waargenomen met omeprazol.

inductoren van het Geneesmiddelmetabolisme in de lever

de concentraties propranolol in het bloed kunnen worden verlaagd door toediening van propranolol met inductoren zoals rifampine en ethanol. Het roken van sigaretten induceert ook het metabolisme in de lever en het is aangetoond dat het de klaring van propranolol tot 100% verhoogt, wat resulteert in verlaagde plasmaconcentraties.

cardiovasculaire geneesmiddelen

antiaritmica

de AUC van propafenon is met meer dan 200% verhoogd bij gelijktijdige toediening van propranolol.

het metabolisme van propranolol wordt verminderd door gelijktijdige toediening van kinidine, wat leidt tot een 2-tot 3 – voudige verhoogde bloedconcentraties en een grotere bètablokkade.

het metabolisme van lidocaïne wordt geremd door gelijktijdige toediening van propranolol, wat resulteert in een toename van 25% van de lidocaïneconcentraties.

calciumkanaalblokkers

De gemiddelde Cmax en AUC van propranolol zijn verhoogd met respectievelijk 50% en 30% bij gelijktijdige toediening van nisoldipine en met 80% en 47% bij gelijktijdige toediening van nicardipine.

De gemiddelde waarden voor Cmax en AUC van nifedipine worden verhoogd met respectievelijk 64% en 79% door gelijktijdige toediening van propranolol.

Propranolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek van verapamil en norverapamil. Verapamil heeft geen invloed op de farmacokinetiek van propranolol.

niet-cardiovasculaire geneesmiddelen

Migraine geneesmiddelen

toediening van zolmitriptan of rizatriptan met propranolol resulteerde in verhoogde concentraties van zolmitriptan (AUC verhoogd met 56% en Cmax verhoogd met 37%) of rizatriptan (AUC en Cmax verhoogd met respectievelijk 67% en 75%).

theofylline

gelijktijdige toediening van theofylline met propranolol vermindert de klaring van theofylline met 33% tot 52%.

benzodiazepinen

Propranolol kan het metabolisme van diazepam remmen, wat resulteert in verhoogde concentraties van diazepam en zijn metabolieten. Diazepam verandert de farmacokinetiek van propranolol niet.

De farmacokinetiek van oxazepam, triazolam, lorazepam en alprazolam wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Gelijktijdige toediening met aluminiumhydroxidegel (1200 mg) resulteerde in een afname van 50% van de propranololconcentraties.

gelijktijdige toediening van metoclopramide met propranolol had geen significant effect op de farmacokinetiek van propranolol.

lipidenverlagende middelen

gelijktijdige toediening van cholesteramine of colestipol met propranolol resulteerde in tot 50% afname van propranololconcentraties.

gelijktijdige toediening van propranolol met lovastatine of pravastatine verlaagde de AUC van beide met 20% tot 25%, maar veranderde hun farmacodynamiek niet. Propranolol had geen effect op de farmacokinetiek van fluvastatine.

warfarine

gelijktijdige toediening van propranolol en warfarine verhoogt de biologische beschikbaarheid van warfarine en verhoogt de protrombinetijd.

klinische Studies

in een reeks van 225 patiënten met supraventriculaire (n=145), ventriculaire (n=69) of beide (n=11) aritmieën resistent tegen digitalis, werd intraveneus propranololhydrochloride toegediend in enkelvoudige doses, gemiddeld 1 tot 5 mg. Ongeveer een kwart van de patiënten met supraventriculaire aritmieën (in het algemeen patiënten met sinus-of atriale tachycardie) keerde terug naar het normale sinusritme. Ongeveer de helft had symptomen verbeterd door een daling van de ventriculaire snelheid of een verzwakking van de frequentie of ernst van paroxysmale aanvallen.

Ongeveer de helft van de patiënten met ventriculaire aritmieën (meestal patiënten met frequente PVC ‘ s) keerde terug naar het normale sinusritme of reageerde met een verlaging van de ventriculaire snelheid.

soortgelijke bevindingen werden waargenomen bij een reeks van 25 bantu-patiënten met atriumfibrilleren (n=16), sinustachycardie (n=5) en multifocale ventriculaire extrasystolen (n=9).

in een andere reeks hadden 7 van de 8 patiënten met digitalisgerelateerde tachyaritmie een daling van de ventriculaire snelheid na intraveneus propranolol. Evenzo heeft beperkte klinische ervaring aangetoond dat intraveneus propranolol de ventrikelfrequentie vertraagt bij patiënten met het Wolff-Parkinson-White-syndroom of met tachycardie geassocieerd met thyrotoxicose.

aanvang van de activiteit is gewoonlijk binnen vijf minuten.