Introdução

Vulvar e atrofia vaginal (VVA) é uma doença crônica e progressiva, doença caracterizada pela anatômico-alterações funcionais causadas pelo envelhecimento e hypoestrogenism.Desde 2014, o VVA é considerado parte da síndrome geniturinária da menopausa (GSM).1 alterações Anatômicas do VVA (i.e. o desbaste das rugas vaginais, a secura das mucosas, a palidez, a fragilidade e a presença de petéquias)2 desenvolvem-se gradualmente durante anos e não se resolvem espontaneamente. O hipoestrogenismo leva a uma atrofia do epitélio vaginal, vulvar, uretral e bexiga. Consequentemente, o índice de maturação vaginal (IMV), ou seja, a razão entre três diferentes tipos de células epiteliais vaginais, parabasais, intermédias e superficiais, muda para uma predominância de células parabasais. A produção de glicogénio diminui, a microbiota vaginal muda, o pH vaginal aumenta acima de 4, 5 e o risco de infecção vaginal aumenta.Os sintomas relacionados são secura, dispareunia, prurido, ardor e disúria.nos países europeus, a prevalência de VVA pós-menopáusica é de cerca de 80%.5,6 dignas de nota, 65% das mulheres experimentam VVA no prazo de um ano desde a menopausa. Os sintomas e sinais de VVA também ocorrem em mulheres mais jovens, antes da menopausa. Um estudo italiano,7 realizado numa coorte de mulheres com idades entre 40 e 55 anos, observou uma prevalência de VVA e de secura vaginal de 36,8% e de 64%, respectivamente.a secura Vaginal e a dispareunia são os sintomas mais incómodos da VVA.8,9 estes sintomas podem afetar a sexualidade, a intimidade, o prazer geral, a satisfação sexual, o relacionamento com um parceiro, a busca de um novo relacionamento e, em última análise, a saúde emocional e a qualidade de vida da mulher.10-13

o Diagnóstico de VVA pode ser simples: os critérios de uma grande multicêntrico italiano estudo (AGATA estudo) indicam que o concomitance de um pH>5, sensação de secura vaginal e um objectivo índice no exame (afinamento dos vaginal rugae, secura das mucosas, palidez, fragilidade, e petéquias), é o suficiente para fazer o diagnóstico. De qualquer forma, o diagnóstico pode ser ainda mais fácil porque, como mostrado em estudos epidemiológicos, todas as mulheres pós-menopáusicas com VVA sofrem de secura vaginal e secura por si só, sem VVA, está presente apenas em uma pequena porcentagem de casos que variam de 3 a 10%.4,6 assim, a única presença de secura vaginal pode ser suficiente para o diagnóstico de VVA pós-menopáusica. A secura Vaginal é também o sintoma mais incómodo e a sua presença é suficiente para iniciar uma terapia.as opções terapêuticas incluem produtos hormonais e não hormonais locais e sistémicos, que vão desde lubrificantes e hidratantes até medicamentos como estrogénios vaginais (creme, comprimidos e anel), hormonas sistémicas e o inovador modulador selectivo oral do receptor estrogénio (SERM): ospemifeno.14, 15

opções terapêuticas

terapias de primeira linha para mulheres com VVA sintomática incluem relações sexuais que podem ser associadas com lubrificantes não hormonais e uso regular de hidratantes vaginais de longa duração ou estrogénio vaginal.O tratamento deve ser iniciado precocemente, antes de ocorrerem alterações atróficas irreversíveis, e deve ser continuado durante o máximo de tempo possível.As hormonas sistémicas são uma terapêutica eficaz, mas são recomendadas apenas a mulheres elegíveis que, para além da VVA, sofrem de queixas menopáusicas (por exemplo, sintomas vasomotores).3,17

lubrificantes vaginais e hidratantes são frequentemente prescritos como tratamento de primeira linha e são indicados em mulheres com antecedentes de cancros hormonais dependentes. Infelizmente, podem proporcionar apenas um benefício transitório dos sintomas vaginais em comparação com os estrogénios locais.18 lubrificantes vaginais destinam-se a ser utilizados para aliviar o atrito e a dispareunia e são aplicados ao introito vaginal antes da relação sexual. Os lubrificantes à base de água são os mais comuns, provavelmente devido à sua ampla disponibilidade e baixo preço. Ao contrário de lubrificantes de óleo ou silicone, eles não mancham lençóis ou lingerie. De acordo com uma revisão recente,19 lubrificantes à base de água devem ter um pH ácido (pH 3,8-4,5) e uma osmolaridade inferior a 380 mOsm/kg. Isto é para preservar o microambiente vaginal e para reduzir os efeitos citopáticos ou irritantes na mucosa vaginal. Os lubrificantes à base de silicone não são absorvidos pela mucosa vaginal, pelo que persistem por mais tempo. Um estudo recente relatou que durante a relação sexual, lubrificantes à base de silicone podem reduzir o desconforto sexual total de forma mais eficaz do que os produtos à base de água.20 hidratantes vaginais, em vez de lubrificantes, são absorvidos localmente por camadas superficiais, re-hidratam o tecido mucoso seco e têm uma acção a longo prazo. Especificamente, os efeitos benéficos dos hidratantes vaginais são principalmente devido às capacidades adesivas e tamponadoras que levam à retenção de água dos tecidos e redução do pH vaginal.Os hidratantes à base de Policarbofil são tão eficazes como a terapêutica com estrogénios vaginais na redução dos sintomas VVA pós-menopausais22,23 mas não na melhoria da função sexual e da qualidade de vida relacionada com a menopausa.Os estrogénios locais de baixa dose, sob a forma de creme, comprimido ou anel, são todos eficazes para os sintomas da VVA, com uma absorção sistémica mínima. Assim, os estrogénios vaginais parecem ser seguros com apenas alguns efeitos adversos.Uma revisão, incluindo 44 estudos publicados, não relatou qualquer caso de tromboembolismo ou cancro da mama. No entanto, os dados sobre a eficácia a longo prazo, os riscos e a tolerabilidade são limitados porque a maioria dos estudos notificados têm um período de seguimento de apenas 12 semanas.A adesão aos tratamentos locais

estudos epidemiológicos mostraram que a maioria das mulheres descontinua a terapêutica vaginal. A razão para a descontinuação é que eles são desconfortáveis, difíceis de aplicar, e irritantes.9, 13 Além disso, muitas mulheres afirmam ter uma eficácia terapêutica não suficiente, quer por uma expectativa excessiva, quer por um regime posológico inadequado.Com efeito, os diferentes tipos de tratamentos vaginais são prescritos sem uma fundamentação clara, uma dose e um esquema claros e uma indicação clara sobre a duração. Esta situação é ainda motivada pela ausência de orientações claras sobre ciclos terapêuticos, doses e duração.9 de Acordo com um estudo publicado em 2013, muitas mulheres tratadas com vaginais estrógenos desaparecidas as doses pelo menos uma vez por mês, geralmente por causa de confusão quando o enchimento e a inserção do aplicador, geral desagrado do creme, a necessidade de lavar o aplicador e vazamento da nata de aplicação seguinte.27

ospemifeno uma opção inovadora

recentemente, o ospemifeno, um novo fármaco não hormonal, foi aprovado para o tratamento dos sintomas do VVA. O ospemifeno é um modulador selectivo de terceira geração do receptor de estrogénio (SERM), que é administrado oralmente na dose de 60 mg por dia. Foi inicialmente aprovado pelo FDA28 e aprovado pela Sociedade da menopausa norte-americana 15 para o tratamento da dispareunia moderada e grave associada ao VVA. Após a publicação recente de um novo ensaio clínico,29 ospemifeno foi aprovado também para o tratamento da secura vaginal moderada a grave. Na Europa, a Agência Europeia de medicamentos (EMA) aprovou o ospemifeno para o tratamento de todos os sintomas de VVA, de moderada a grave. O ospemifeno destina-se a actuar, como agonista, na vulva e na vagina, sem exercer efeitos secundários importantes noutros órgãos. Através da estimulação dos receptores de estrogénio, o ospemifeno promove a proliferação do revestimento epitelial da mucosa vaginal.A imunoreatividade de 30 Ki-67, um índice de proliferação celular, aumenta enormemente nas camadas basais da mucosa, amostradas tanto no terço superior como no terço inferior da vagina.O efeito também é visível no colagénio vaginal. A administração de ospemifeno aumenta o colagénio total tanto na mucosa vaginal como no vestíbulo. O aumento preferencial do colagénio do tipo I em vez do tipo III aumenta a força e a resistência do tecido vaginal.A eficácia e segurança do ospemifeno foram estabelecidas em estudos de fase II/III aleatorizados, controlados com placebo.32-35 após apenas quatro semanas, a administração de ospemifeno aumenta as células superficiais e diminui as células parabasais e o pH vaginal. concomitantemente, os sintomas de VVA e a sexualidade melhoram.29,32-35 dados sobre a tolerabilidade são confirmados por uma análise pós-hoc recente que documenta uma baixa taxa de desistência (7, 6% com ospemifeno e 3, 8% com placebo).36

no vestíbulo vulva e vaginal, o ospemifeno reduz a transmissão dolorosa de fibras nervosas do tipo C que transmitem estímulos dolorosos 37 e exerce efeitos tróficos. A administração de ospemifeno durante 20 semanas reduz o meato uretral e a proeminência vaginal anterior, estenose do introitus, palidez vestibular e eritema e amelioratos Humidade vulvar.38 modificações estão associadas com a melhoria do teste de cotonete com ponta de algodão e função sexual.A dor na relação sexual diminui, enquanto o desejo e a excitação aumentam.39, 40

ospemifeno vs estrogénios vaginais: A segurança

VVA é uma doença crónica e progressiva que requer uma terapêutica a longo prazo. Infelizmente, a adesão ao tratamento é fraca e muitas mulheres interrompem a terapia vaginal devido a uma aparente ineficácia, administração inconveniente ou risco percebido.vários estudos centraram-se na segurança, especificamente no endométrio, mama e coagulação. Não existe uma comparação directa entre o ospemifeno e os estrogénios vaginais, mas, a partir da análise da literatura, pode efectuar-se uma comparação histórica indirecta (Tabela 1). A segurança Endometrial dos dois tratamentos parece ser comparável, sem evidência de um risco aumentado de cancro. Simon et al41 descreveu um caso de carcinoma do endométrio e um caso de hiperplasia complexa sem atipia em mulheres pós-menopáusicas tratadas durante 52 semanas com uma dose ultra-baixa (10 microgramas) de 17β-estradiol em comprimidos vaginais. Num estudo multicêntrico aleatorizado, em dupla ocultação, de Fase 3, foi diagnosticado um caso de hiperplasia simples sem atipia e nenhum caso de carcinoma do endométrio três meses após a última administração de um tratamento com ospemifeno de 12 semanas.Estudos a longo prazo, até 52 semanas de administração, não mostram qualquer efeito do ospemifeno no endométrio.33,42

Tabela 1 Segurança de Ospemifene Vaginal e dos Estrógenos sobre o Risco de Hormônio-Dependentes Câncer, Trombose Venosa (TEV) ou Doença Cardiovascular (DCV). Resumo da Literatura

Estrógenos administrado na vagina são parcialmente absorvidos, aumentar ligeiramente a exposição sistémica. Por esta razão, são considerados potencialmente nocivos para o cancro da mama, embora não haja evidência de aumento da taxa de cancro da mama durante ou após a sua administração.In vitro, o ospemifeno exerce efeitos antiestrogénicos nas células do cancro da mama ER+ MCF-7 inibindo, de forma dependente da dose, a expressão genética regulada pelo estrogénio da pS2.44 os mesmos resultados são observados em ratinhos ovariectomizados in vivo, onde o ospemifeno reduz o crescimento das células cancerígenas MCF-7. Em comparação com o controlo, a administração de ospemifeno inibe o crescimento tumoral MCF-7, com uma diferença de volume que se torna significativa após apenas 3 semanas de tratamento.Dados semelhantes são apresentados noutro estudo após apenas 4 semanas de administração de ospemifeno.Os resultados In vitro e em animais foram replicados no tecido mamário, colhidos de 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis submetidas a mamoplastia redutiva. Neste modelo, o ospemifeno inibe significativamente a proliferação celular induzida pelo estrogénio.Os dados clínicos também são tranquilizadores.a segurança do ospemifeno na mama foi avaliada numa análise pós – hoc de seis ensaios clínicos de Fase 2 e 3.Um total de 2200 mulheres pós-menopáusicas foram aleatorizadas para ospemifeno ou placebo durante um período mediano de tratamento de 86 e 84 dias, respectivamente. A segurança mamária foi avaliada pela mamografia, realizada antes do tratamento e após 12 meses, e pelas palpações mamárias realizadas antes do tratamento, às 12 semanas, seis meses e 12 meses. Não foram observados casos de cancro da mama. Prevalência de efeitos adversos tais como tensão mamária (0, 9% vs 0, 6% para placebo), dor (0, 6% vs 0.3%), e espessamento mamário (0, 6% vs 0, 4%), foram semelhantes no grupo do ospemifeno e placebo (2, 5% vs 2, 2% para o placebo).A densidade mamária não foi avaliada. No entanto, não foram notificados outros resultados anormais clinicamente significativos das mamografias e a prevalência de resultados anormais não clinicamente significativos foi semelhante entre o ospemifeno e o placebo.Com base nestes dados pré-clínicos e clínicos, o ospemifeno é a única terapêutica VVA que estimula os receptores de estrogénio na vagina, que pode ser prescrita a mulheres com história de cancro da mama, após a conclusão do tratamento adjuvante.47 estrogénios e SERMAS sistémicos,tais como raloxifeno ou tamoxifeno, 49-51 aumentam o risco de tromboembolismo venoso (TEV). A TEV não é aumentada por estrogénios vaginais.Além disso, o ospemifeno não aumenta o risco de TEV. Em uma análise post-hoc, de 6 de Fase II e Fase III de estudos, a incidência de eventos cardiovasculares (i.e. especificamente trombose venosa profunda, acidente cerebrovascular, e hemorragias cerebrais) mostrou-se muito baixa, tanto na ospemifene (0.3%) e placebo (0.1%) do grupo.Nesta última análise, apenas dois doentes de alto risco notificaram TEV durante o ospemifeno, sem caso de embolia pulmonar ou trombose da veia da retina. Uma análise pós-hoc recente de cinco estudos clínicos controlados com placebo mostrou que, em comparação com o placebo, o ospemifeno, até 12 meses de Utilização, diminui o fibrinogénio, um factor de risco conhecido para a doença arterial coronária e TEV e, tal como os estrogénios orais,o 52 aumenta as HDL e reduz as LDL.53 diferentemente dos estrogénios orais,52 ospemifeno não aumenta os triglicéridos.53 Em uma pós-comercialização observacionais análise de 2 anos, dados provisórios do Post Autorização Estudo de Segurança (PASS), a incidência de TEV no grupo de mulheres que recebem ospemifene (0.12%) é menor do que a das mulheres que receberam de outros SERMS para não-neoplásica razões (de 0,64%), ou de mulheres com ALG não recebendo qualquer tratamento (de 1,23%).Não se observa um aumento do risco de doenças cardiovasculares, tumores mamários, hiperplasia endometrial ou patologias ginecológicas de qualquer tipo.54

ospemifeno vs estrogénios vaginais: Efeitos secundários foram notificados acontecimentos adversos

para ambos os tipos de tratamento, incluindo afrontamentos, corrimento vaginal, espasmos musculares e cefaleias (Tabela 2). Entre as mulheres tratadas com ospemifene, afrontamentos foram os mais relatados eventos adversos (7.5% vs 2,6% para o placebo) e, apesar de baixa, a razão mais comum para a sua interrupção (1.0%).A frequência e a intensidade dos afrontamentos foram mais elevadas durante as primeiras quatro semanas de tratamento e diminuíram subsequentemente com a utilização contínua.Estes sintomas foram também observados com estradiol vaginal, mas com uma incidência inferior a 1%.56

ospemifeno ou estrogénios vaginais. Resumo da Literatura

corrimento Vaginal ou desconforto foram relatados em até 10% dos pacientes tratados com a vaginal estradiol.43,56 Simon et al relataram que um dos problemas mais comuns relacionados com o tratamento de eventos adversos durante ospemifene foi corrimento vaginal (3.8% vs 0,3%, para o placebo), mas isto levou à interrupção do tratamento apenas em 0,5% dos pacientes.36

Como observado com outros SERMs, espasmos musculares são comumente relatados de mulheres usando ospemifene (3.2% vs 0,9% e)36 e são geralmente descritos como leve ou moderada cãibras nas pernas. Este efeito secundário nunca foi notificado com estrogénio local.Foram notificadas cefaleias com a mesma frequência durante o placebo ou o ospemifeno (2, 4% vs 2.4%) 36 enquanto a sua incidência tendeu a ser mais elevada, variando de 1 a 10% durante o uso de estrogénios vaginais.43,56

Portanto, ospemifene e local estrógenos parece ter um semelhante tolerabilidade, mas a aceitação, a adesão ao tratamento e a descontinuação podem ser diferentes, como consequência das diferentes fórmula farmacêutica e via de administração (Tabela 2).ospemifeno vs estrogénios vaginais: A aderência ao Tratamento e Satisfação

Um estudo para avaliar a aderência ao tratamento vaginal, estrógenos informou que os usuários dessas formulações esquecer de uma dose, pelo menos, uma vez por mês, muitas vezes, devido a essa bagunça, em geral desagrado do creme, a necessidade de lavar o aplicador e vazamento da nata de aplicação seguinte.A adesão ao tratamento, ou seja, o número de dias abrangidos pela terapêutica fora do número total de dias considerados, foi recentemente avaliada num estudo de 12 meses, comparando o ospemifeno e os estrogénios vaginais. O estudo foi realizado em 86.946 doentes com mais de uma alegação farmacêutica de medicação relacionada com dispareunia.A adesão mais elevada foi observada para o ospemifeno em comparação com a terapêutica hormonal local não anelar, por exemplo, creme de estrogénios conjugados, inserção vaginal de estradiol e creme de estradiol (40% vs 21%; p<0, 0001). Apenas o anel mostrou uma maior adesão ao tratamento (52%). A persistência (ou seja, o tempo apropriado de reabastecimento do fármaco) também foi maior para o ospemifeno do que os cremes vaginais (23% vs 4-16% do creme vaginal; p<0, 0001). O anel teve a maior persistência do tratamento (44%). A interrupção da taxa de ospemifene foi 77.1%, e foi significativamente menor (P<0.0001) do que o estradiol vaginal inserir (83.6%), estrógenos conjugados creme de leite (95.0%), e o estradiol creme de leite (93.7%). O anel vaginal teve a menor taxa de descontinuação (56, 4%). Nestas bases, o ospemifeno pode ser considerado superior aos estrogénios vaginais, mas não ao anel vaginal, em termos de aderência, persistência e continuação do tratamento. No entanto, o anel não tem a indicação para o tratamento da dispareunia, que o ospemifeno tem.Além disso, os custos dos cuidados de saúde, que têm em conta os custos do produto e das consultas médicas ao longo de um período de 12 meses, são mais elevados para o anel e os estrogénios vaginais do que para o ospemifeno. O custo do ospemifeno é maior do que o das terapias hormonais locais, mas as consultas médicas são menos para as mulheres em ospemifeno do que outras terapias. Isto indirectamente suporta uma maior eficácia e tolerabilidade do ospemifeno vs qualquer tipo de tratamento vaginal, provavelmente consequente também a uma maior adesão e persistência ao tratamento.por fim, ao utilizar o anel, as mulheres estão preocupadas em inseri-lo ou removê-lo, sobre infecções vaginais, higiene e limpeza, sobre a dose de estrogénio administrada e sobre senti-lo.27 Um estudo recente avaliou as percepções da mulher sobre VVA e as suas opções terapêuticas.Mulheres sintomáticas com idade superior a 45 anos foram convidadas a completar um estudo contendo 63 perguntas relacionadas com sintomas de VVA, estado menopáusico, opções terapêuticas, modo de prescrição, eficácia e aceitabilidade. Entre 1858 mulheres que responderam a pesquisa, 7% foram atual “usuários” de uma indústria farmacêutica terapia para VVA (incluindo vaginal de estrógeno ou oral SERMS), 18% eram “ex-blog” do que terapia, 25% foram atual ou ex-usuários de over-the-counter (OTC) de produtos como lubrificantes vaginais ou hidratantes, e 50% nunca tinham usado de qualquer terapia (“nunca”utilizadores”). A maioria dos tratamentos recomendados em usuários atuais ou antigos foi estrogênio vaginal e hormônios orais, mas, entre aqueles que nunca tinham usado qualquer tratamento, 35% afirmaram que nada os convenceria a usar hormônios. O medo de usar hormônios e desconforto com a aplicação tornam os tratamentos hormonais locais dificilmente aceitos pelas mulheres.O risco de absorção sistémica e de administração inconveniente de cremes locais, reduziu a adesão ao tratamento. Apenas poucas mulheres (33-42%) usaram mais de uma vez por semana estrogénios vaginais prescritos “continuamente”, e 75% das mulheres usaram Hidratantes e lubrificantes “conforme necessário”, em vez de poucas vezes por semana. Foi observada a adesão mais elevada ao tratamento em mulheres a receber a dose diária de ospemifeno (59%). A satisfação também foi maior com o ospemifeno, atingindo 67% dos usuários. A satisfação com lubrificantes e hidratantes utilizados “conforme necessário” foi de apenas 15% e que com estrogénios vaginais para cremes, comprimidos ou o anel variou entre 33-35%.Em conclusão, a adesão, persistência e satisfação das mulheres com o tratamento a longo prazo é mais elevada para o ospemifeno do que para outros produtos.Provavelmente, esta é a consequência de uma combinação de eficácia e facilidade de Utilização. Ao contrário de outras terapias locais, ospemifeno não precisa de qualquer esquema de tratamento, apenas tomando um comprimido por dia. A adesão ao tratamento é favorecida pela administração oral de um medicamento não hormonal que evita o inconveniente da aplicação local de terapias e o medo de hormonas.59,60

Conclusão

Ospemifene é o primeiro tratamento oral para VVA que fornece uma alternativa de tratamento para pacientes inadequado para o vaginal produtos ou de estrogénio. As suas características clínicas dão a oportunidade de propor terapias de longo prazo para VVA que tenham a possibilidade de ser seguidas. O ospemifeno não só aumenta o número de mulheres que podem ser tratadas com VVA, como também aumenta a adesão e persistência ao tratamento.assim, no campo da terapêutica com VVA, o ospemifeno representa uma evolução inovadora, que pode ajudar a reduzir a carga dos sintomas e as consequências da VVA pós-menopáusica.