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Ranibizumab

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duas substâncias ativas ranibizumabe

duas substâncias ativas ranibizumabe (Lucentis®; fabricado nos Estados Unidos pela Genentech/Roche) é um recombinante humanizado IgG1 monoclonal fragmento de anticorpo que se liga e inibe vascular endothelial growth factor (VEGF-A). VEGF é uma proteína de sinal bioquímico que promove a angiogênese em todo o corpo e no olho. Através da ligação ao VEGF-a, o ranibizumab interrompe a interacção do VEGF com os seus receptores, impedindo assim o crescimento subsequente de novos vasos sanguíneos.

visão geral

o Fator de crescimento endotelial Vascular (VEGF) é uma importante citocina na angiogênese (3). A família VEGF consiste de VEGF-a, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, e VEGF-e, e um fator de crescimento placentário (PIGF). VEGF-A é o principal alvo atual para o tratamento de doenças da retina (12). Liga-se ao domínio de ligação do ligando extracelular de dois receptores da tirosina cinase: VEGFR-1 e VEGFR-2 (2,3).

VEGFR-1 induz a hematopoiese, mas apresenta fraco fosforilação em tirosina, uma indicação de que os efeitos do VEGF-A no endotélio vascular ocorrem, principalmente, através de VEGFR-2 (3,12)

A interação entre VEGF e VEGFR-2 leva a dimerização e a ativação de um interno via de sinalização que altera a transcrição de genes envolvidos na angiogênese e a permeabilidade vascular. Nesta cascata, VEGF-a disponibilidade atua como um passo limitante de taxa para a angiogênese e vasculogênese (2,3). Evidências também mostram que o PIGF interage com o VEGF-a nestes processos e o bloqueio do PIGF é benéfico para algumas condições da retina (12).

Através do splicing alternativo, VEGF-A tem 9 isoformas: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, vegf165 por, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 e VEGF206 (3,4). Todas as isoformas funcionam como dimers, mas variam em seu tamanho e capacidade de ligar heparina ou neuropilinas (12). O isótopo mais fisiologicamente relevante é VEGF165 (3). VEGF165 é uma glicoproteína homodimérica de 45-kDa com ligação secretada à heparina, com uma fracção significativa ligada à superfície celular (4). quando injectado no início da hiperoxia, VEGF ajuda no salvamento da vasculatura da retina e na prevenção da morte apoptótica nas células endoteliais, actuando como factor de sobrevivência in vivo (23). VEGF também modula a produção de metaloproteinase endotelial, que contribui para a sua capacidade de promover a degradação dos tecidos e a invasão das células endoteliais (24). níveis elevados de VEGF-a encontram-se no fluido vítreo de doentes com degeneração macular relacionada com a idade húmida,8 retinopatia diabética, edema macular e glaucoma neovascular (9). Além disso, upregulated expressão de VEGF está associada com angiogênese do tumor e de perfusão (16) Hipóxico células são responsáveis pela produção de VEGF, devido à elevada pressão intersticial, embora hipófise hormônios, citocinas e outros fatores também regular a produção de VEGF nos processos metabólicos (9,16) Outras condições associadas a elevados níveis de VEGF são a permeabilidade vascular e a angiogênese. Estes podem resultar em sangramento e vazamento de líquido sob a retina ou o equipamento de proteção RESPIRATÓRIA (retina pigmento do epitélio), causando a interrupção ou perda da visão (3,9)

Mecanismo de Ação

A4.6.1 anticorpo é uma das quatro anticorpos da IgG1 isótopo mais efetivo liga e neutraliza VEGF121, vegf165 por e VEGF189. Ranibizumab é um fragmento Fab de 48 kD do anticorpo A4. 6.1 (1,3). Ranibizumab carece de uma região Fc, permitindo-lhe evitar a reciclagem Fc e tornando-a significativamente menor do que o anticorpo de tamanho completo. Acredita-se que o tamanho menor facilite a penetração na retina e a liberação mais rápida sistemicamente; no entanto, isso também pode acelerar a liberação do vítreo (3,7).

Ranibizumab liga-se ao local de ligação ao receptor em VEGF-a, que inibe a ligação das moléculas VEGF aos seus receptores na superfície das células endoteliais.O 3,6 Ranibizumab bloqueia todas as isoformas do VEGF-a (6). Cada molécula de ranibizumab tem apenas um local de ligação para VEGF, o que implica que duas moléculas de ranibizumab são necessárias para ligar um VEGF dímero (7).

indicações

injecção intravítrea de ranibizumab (LUCENTIS®; Genentech, Inc) foi aprovada pela primeira vez pela FDA em 2006 para degeneração macular relacionada com a idade húmida. Desde então, foi aprovado para o tratamento de edema macular após oclusão da veia retina e edema macular diabético. Mais recentemente, foi aprovado em 2015 para doentes com retinopatia diabética (10). a dose aprovada de injecção intravítrea de ranibizumab é de 0, 3 ou 0, 5 mg em 0, 05 mL. As recomendações posológicas variam de acordo com as indicações. a dose recomendada para o Ranibizumab é de 0, 5 mg (0, 05 mL) administrada uma vez por mês por uma injecção intravítrea. Edema Macular após oclusão da veia da retina: a dose recomendada para o Ranibizumab é de 0, 5 mg (0, 05 mL) administrada uma vez por mês por uma injecção intravítrea.

Edema Macular diabético (DME): a dose recomendada para o Ranibizumab é de 0, 3 mg (0, 05 mL) administrada uma vez por mês por uma injecção intravítrea.Retinopatia Diabética (DR) com ou sem DME: a dose recomendada para Ranibizumab é 0.3 mg (0, 05 mL) administrado uma vez por mês por uma injecção intravítrea.

neovascularização coroidal Miópica (mCNV): a dose recomendada para o Ranibizumab é de 0, 5 mg (0, 05 mL) administrada uma vez por mês (28 dias) por uma injecção intravítrea até 3 meses. Pode ser necessário retratamento de acordo com a resposta do tratamento.os protocolos de tratamento actuais variam, mas podem incluir administrações mensais rigorosas (esquema fixo), tratamento “conforme necessário” (imagiologia e orientação dos sintomas) (pro Re nata ou PRN), ou intervalos de injecção variáveis prescritos, incluindo tratamento e prolongamento do regime. Estas alterações dependem da doença, do paciente e do médico.

preparação e Administração

Ranibizumab é fornecido como uma solução estéril sem conservantes, incolor a amarelo pálido, colocada num frasco para injectáveis de vidro para administração única. O frasco vem em duas formas: 0,5 mg a dose do frasco (entrega de 0,05 mL 10 mg/mL duas substâncias ativas ranibizumabe) e de 0,3 mg dose do frasco (entrega de 0,05 mL de 6 mg/mL duas substâncias ativas ranibizumabe). antes da injecção, o olho deve ser limpo assepticamente com betadina. O conteúdo de um frasco para injectáveis de ranibizumab deve ser desenhado utilizando uma agulha filtrante de 19 gauge. Uma agulha estéril de calibre pequeno x ½ polegada deve substituir a agulha filtrante para a injecção. Após administração tópica ou local do doente, a injecção pode ser administrada sob condições assépticas controladas. Deve utilizar-se um frasco para injectáveis novo para cada olho. Os doentes devem ser monitorizados quanto à endoftalmite (5).

ensaios clínicos

Edema Macular diabético (DME)

RISE and RIDE foram dois estudos paralelos, multicêntricos, com dupla ocultação, controlados por injecção e metologicamente idênticos de fase III, que avaliaram a eficácia e segurança de 0, 3 mg e 0.Doses de 5 mg de injecções intravítreas de ranibizumab em doentes com edema macular diabético. Nos dois ensaios, 759 doentes foram aleatorizados para injecções mensais de ranibizumab intravítreo ou injecções de sham. O objectivo primário aos 24 meses foi a proporção de doentes cuja visão melhorou (aumentou 15+ Letras ETDRS) a partir da linha de base. Foi evidente que os doentes que receberam ranibizumab intravítreo apresentaram melhorias significativas na visão em comparação com os valores basais. Além disso, estes pacientes necessitaram muito menos procedimentos de laser macular como um suplemento ao regime de tratamento. A tabela 1 resume os resultados de eficácia do RISE and RIDE (26).

RideRiseTable.acontecimentos adversos jpg

: ao longo de 24 meses, os acontecimentos adversos mais comuns incluíram hemorragia conjuntival, aumento da pressão intra-ocular, flutuadores e dor ocular, como esperado de uma injecção intravítrea. Em circunstâncias raras, os doentes sofreram efeitos secundários graves, tais como endoftalmite (4 doentes) e destacamentos da retina (3 Doentes com sham). Outros acontecimentos adversos graves menos comuns incluíram catarata, inflamação intra-ocular, glaucoma e hemorragia vítrea. As taxas de enfarte infartos, mortes vasculares ou causas desconhecidas e não-fatal de eventos cerebrovasculares foi de 4,9% para 5,5% para sham pacientes e de 2,4% para 8,8% para duas substâncias ativas ranibizumabe pacientes, o que não foi estatisticamente significativo quando comparado ao sham (25-27).retinopatia diabética em doentes com ou sem DME

vários anos após os ensaios de subida e subida, a FDA aprovou o ranibizumab para o tratamento da retinopatia diabética na presença de DME. Nestes ensaios, verificou-se uma melhoria notável na Pontuação da gravidade da retinopatia diabética nos doentes com retinopatia diabética após dois anos, quando comparados com os doentes que não receberam tratamento (27). Mais tarde, a FDA deu aprovação para o tratamento do DR sem DME.

Degeneração Macular Relacionada à Idade (neovascular com CNV/choroidal neovascularização)

ÂNCORA e MARINA foram de dois anos, multicêntrico, duplo-cego, estudos que avaliaram a eficácia de 0,3 mg e 0,5 mg de doses de intravitreal duas substâncias ativas ranibizumabe para o tratamento de neovascular age-related macular degeneration. No total, 1139 doentes foram aleatorizados para injecções mensais de ranibizumab intravítreo ou injecções de sham. O objectivo primário aos 12 meses foi a proporção de doentes que mantiveram a visão (definida como perdendo menos de 15 Letras ETDRS) a partir da linha de base. ao longo de dois anos, MARINA monitorizou 716 doentes (com CNV minimamente clássico ou oculto) que receberam 24 injecções intravítreas mensais, registando melhorias significativas na acuidade visual e prevenção bem sucedida da perda da visão com poucos acontecimentos adversos (28).

ANCHOR (para CNV predominantemente clássico) comparou ranibizumab com a terapêutica com verteporfina, utilizando a acuidade visual média e a área ocupada pela neovascularização coroidal como pontos de comparação. O estudo concluiu que a terapêutica com ranibizumab diminuiu a área do CNV, enquanto a terapêutica com verteporfina levou a um aumento médio, estabelecendo a superioridade de ranibizumab sobre a verteporfina no tratamento da DMA neovascular (29). A tabela 2 resume os resultados de eficácia de ANCHOR e MARINA.

Anchormarinatável.acontecimentos adversos jpg

: nos braços tratados com ranibizumab, os efeitos secundários mais frequentes foram hemorragia conjuntival, dor ocular, aumento da pressão intra-ocular e flutuadores vítreos, como seria de esperar. Em menos de um por cento dos doentes, foram observados acontecimentos oculares graves, tais como endoftalmite e inflamação intra-ocular. Em ambos os estudos da MARINA e da âncora, ocorreram acontecimentos cerebrovasculares e enfartes do miocárdio nos três grupos, sendo a taxa combinada destes acontecimentos ligeiramente superior no grupo ranibizumab de 0, 5 mg (33).

a oclusão da veia Retina

BRAVO e CRUISE foram dois ensaios clínicos multicêntricos, aleatorizados, controlados por simulação e dupla ocultação que avaliaram a eficácia e segurança de 0, 3 mg e 0.Doses de 5 mg de ranibizumab intravítreo em doentes com edema macular após oclusão da veia da retina. Nos dois ensaios, 789 doentes foram aleatorizados para injecções mensais de ranibizumab intravítreo ou injecções de sham. O objectivo primário aos 6 meses foi a alteração média da Pontuação da acuidade visual em relação aos valores basais. Foram também medidos outros parâmetros da função visual e da espessura central da foveia. Em ambos os ensaios, os doentes tratados com ranibizumab necessitaram de menos laser da grelha de resgate em comparação com os doentes do grupo sham. BRAVO focou-se em edema macular após a oclusão da veia da retina (BRVO), enquanto CRUISE centrou-se na oclusão da veia central da retina (CRVO). No entanto, ambos os estudos observaram um tratamento rápido e eficaz para edema macular com baixas taxas de eventos adversos (30,31) a Tabela 3 resume os resultados de eficácia de BRAVO e CRUISE.

RVOTable.acontecimentos adversos jpg

: os acontecimentos adversos oculares mais comuns em ambos os estudos foram hemorragia conjuntival (48%) e dor ocular (17%). Os acontecimentos adversos graves não oculares em BRAVO incluíram um acontecimento tromboembólico arterial no grupo sham e dois no grupo de dose 0, 5 de ranibizumab. Além disso, houve um enfarte do miocárdio e um acidente vascular cerebral que resultou na morte. Em cruzeiro, tais eventos foram pouco frequentes, limitado a um caso de enfarte do miocárdio ou síndrome coronário agudo em cada grupo (32).

neovascularização coroidal Miópica (mCNV)

RADIANCE study showed that ranibizumab provided better visual acuity compared to photodinamic therapy up to 3 month in mCNV .

Segurança e precauções

várias advertências importantes foram observadas para o uso de ranibizumab e outros fármacos intra-oculares. Podem ocorrer, em raras ocasiões, destacamentos de endoftalmite e retina após qualquer injecção intravítrea, incluindo a injecção intravítrea de ranibizumab. Em média, cerca de 0, 02% dos doentes que utilizaram ranibizumab desenvolveram endoftalmite infecciosa (11). Os doentes devem auto-monitorizar, após a injecção, os sinais de infecção, tais como vermelhidão difusa, visão decrescente ou agravamento da dor 24 horas após a injecção. Os ensaios clínicos com ranibizumab referem um baixo risco de acontecimentos tromboembólicos arteriais após a utilização de inibidores VEGF, incluindo a injecção intravítrea de ranibizumab.

As reacções adversas mais frequentemente notificadas (>10%) incluíram hemorragia conjuntival, flutuação vítrea, catarata, descolamento vítreo, pressão intra-ocular aumentada e dor ocular (5). Estas ocorrem ocasionalmente com qualquer injecção intravítrea. Outras reacções adversas incluíram sensação de corpo estranho, irritação ocular, aumento do lacrimejo, nasofaringite, anemia, náuseas, tosse e obstipação.

considerações e comparações

em oftalmologia, ranibizumab intravítreo, bevacizumab e aflibercept são os tratamentos anti-VEGF mais frequentemente utilizados para a doença da retina.

tal como mencionado acima, ranibizumab é um fragmento de anticorpo de ligação ao antigénio de 48 kD que se liga ao VEGF (3,6). De forma semelhante, o bevacizumab liga-se aos locais de ligação ao receptor das moléculas VEGF-A. No entanto, o bevacizumab é uma molécula muito maior, uma vez que é todo o anticorpo recombinante humanizado. Bevacizumab tem 2 domínios de ligação do antigénio, onde o ranibizumab pode apenas um (12).

Aflibercept é um receptor de isca solúvel que funde domínios IG de VEGFR – 1 e VEGFR-2 com a região Fc de IgG1. Funciona ligando-se ao VEGF com maior afinidade do que os seus receptores naturais. Juntamente com todas as isoformas do VEGF-a, o Aflibercept liga-se exclusivamente ao VEGF-B e ao PIGF (12).

a comparação de agentes anti-VEGF

tanto o ranibizumab como o aflibercept foram aprovados pela FDA para o tratamento da retinopatia diabética, edema macular diabético, DMA húmida e edema macular em oclusões de ramo e veia central (10,20). Embora o bevacizumab não seja aprovado pela FDA para uso oftalmológico, é usado fora do rótulo para tratar retinopatia diabética em DME, edema macular diabético, e DMA-úmida, edema macular em oclusões de ramo e veia central, e vários outros problemas oculares relacionados com o vascular. Destes três, o bevacizumab é actualmente o tratamento mais utilizado nos EUA.

a utilização de ranibizumab está largamente confinada à doença da retina, mas o aflibercept e o bevacizumab têm aplicações mais versáteis na medicina. Ziv-aflibercept é uma forma de aflibercept modificada para perfusão intravenosa. Em conjunto com 5-fluorouracilo, leucovorina e irinotecano (FOLFIRI), é utilizado para o tratamento do cancro colorectal metastático (mCRC) que se tornou resistente aos regimes de tratamento padrão (19).

Bevacizumab foi aprovado pela FDA para o cancro do cólon, mas é usado fora do rótulo em oftalmologia. Observou-se que aumenta as taxas de resposta com quimioterapia numa multiplicidade de tipos de tumores estudados em ensaios de fase III (16). Desde a sua aprovação inicial para o tratamento do cancro colorectal metastático em 2004, bevacizumab ao lado da quimioterapia tem sido influente no tratamento de vários tipos de cancros, incluindo cancro do pulmão, cancro da mama HER2-negativo, cancro do cérebro, cancro do rim, cancro do colo do útero metastático e cancro do ovário (15,21). nas suas doses clínicas, o ranibizumab e o bevacizumab têm um efeito quase idêntico no VEGF. Ambos os agentes ligam-se significativamente ao VEGF até 16 horas após a aplicação in vitro.Embora o ranibizumab e o bevacizumab sejam ambos altamente eficientes na neutralização do VEGF, o ranibizumab apresenta uma capacidade de ligação 17 vezes superior e uma afinidade de ligação 6 vezes superior quando altamente diluído (6,13). no entanto, ambos os fármacos têm menores capacidades de ligação quando comparados com o aflibercept (Armadilha VEGF) in vivo. A constante de dissociação de aflibercept foi medida em 0, 66, e ranibizumab e bevacizumab seguiram-se em 20, 6 e 35, 1, respectivamente. Isto indica que a afinidade de ligação para o aflibercept é aproximadamente 100 vezes superior à do ranibizumab e do bevacizumab (12). outros estudos indicam que o aflibercept tem mais efeitos a longo prazo em culturas de órgãos do que as mesmas concentrações de ranibizumab e bevacizumab. O Aflibercept inibiu com sucesso o VEGF durante um período inteiro de 7 dias, mas o ranibizumab apenas demonstrou inibição significativa durante 72 horas. Além disso, o bevacizumab demonstrou inibição durante apenas 48 horas. Em termos de inibição prolongada do VEGF, o estudo classificou o aflibercept como o mais eficaz, seguido de ranibizumab e bevacizumab como o menos eficaz. O Aflibercept e o ranibizumab eram concorrentes mais próximos, uma vez que o aflibercept era apenas superior ao ranibizumab numa das concentrações testadas (17).

em 2012, a rede de Investigação Clínica de Retinopatia Diabética realizou um ensaio clínico aleatorizado de 660 doentes, com a duração de um ano, para comparar os efeitos do aflibercept intravítreo, bevacizumab e ranibizumab no edema macular diabético. Em doentes com visão igual ou superior a 20 / 40, a melhoria média da acuidade visual foi semelhante entre os fármacos (diferença não estatisticamente significativa). Em doentes com visão igual ou inferior a 20/50, a melhoria média foi mais elevada em aflibercept (estatisticamente significativa), que foi ligeiramente mais eficaz do que o ranibizumab, e bevacizumab (22). Em média, os doentes em tratamento com aflibercept necessitaram de menos injecções (uma a menos por ano) do que os doentes em tratamento com ranibizumab ou bevacizumab, embora tal não tenha sido estatisticamente significativo. Adicionalmente, a fotocoagulação a laser foi realizada menos vezes nos olhos que foram tratados com aflibercept, sugerindo que o aflibercept foi mais eficaz na resolução de edema macular diabético central-Sub-campo envolvido. A taxa de efeitos adversos foi semelhante entre os três medicamentos; contudo, o estudo confirmou que as três injecções intravítreas eram seguras e eficazes. num estudo cumulativo da DMI, foram analisados e avaliados dados de 11 ensaios diferentes em 8. 341 doentes que utilizaram cinco tratamentos activos. Foi determinado que todos os tratamentos anti-VEGF induziram ganhos significativos na visão quando comparados com o placebo. O estudo também revelou que os dois tratamentos com a maior percentagem de letras ganhou foram duas substâncias ativas ranibizumabe de 0,5 mg, de 3,56% e aflibercept 2 mg na 3.44%. O ganho percentual mais baixo foi atribuído a bevacizumab 1, 25 mg com 2, 14% (14).

as duas substâncias ativas ranibizumabe e aflibercept são relativamente caros injeções, em cerca de $1,850 e us $1.950 por dose, respectivamente (15,18) no Entanto, os resultados do estudo mostram que os pacientes que recebem aflibercept tendem a exigir menos injeções do que aqueles que recebem duas substâncias ativas ranibizumabe, e, assim, aflibercept tem um menor custo a longo prazo por paciente de duas substâncias ativas ranibizumabe (18) que os Médicos podem obter agravado bevacizumabe para injeções intra-oculares, a um custo entre us $17 e us $50 (15).Turbert D, Janigian RH. Lucentis. American Academy of Ophthalmology. Saúde ocular EyeSmart®. https://www.aao.org/eye-health/drugs/lucentis-list. Accessed March 07, 2019.

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