O trato GASTROINTESTINAL é o maior órgão endócrino no corpo e é acreditado para ter um importante apetite-regulação papel como fonte de diversas autoridades hormônios peptídicos.Acredita-se que a saciedade pós-prandial seja regulada por um sistema sensorial que se comunica entre o intestino e os centros de regulação do apetite no cérebro, com o hipotálamo sendo responsável pela detecção de nutrientes e energia e correspondentes ajustes na ingestão de alimentos.1 no intestino, existe um conjunto de células endócrinas,que sintetizam e libertam várias hormonas em resposta à ingestão de nutrientes e energia, 1 e foi demonstrado que estas hormonas influenciam o apetite em seres humanos e roedores quando administradas a níveis fisiológicos 7, 48 (Tabela 1). A distinção entre os efeitos de saciação genuínos e a redução do apetite devido a náuseas ou a má saúde pode potencialmente confundir os resultados experimentais. A ingestão de alimentos é influenciada não só pelo estado nutricional, mas também por vários sinais de palatabilidade, incluindo o sabor e o olfacto.49, 50 Administração de Dose por meio de sonda esofágica oral pode ser usada para mitigar a aversão potencial ao sabor e/ou olfato e efetivamente permitir uma análise mais crítica dos resultados de tais estudos. Coletivamente, ao contrário da leptina e da insulina, que foram propostas para sinalizar o estado energético a longo prazo, as hormonas intestinais são consideradas como tendo um papel crítico na iniciação e terminação das refeições.51, 52

Colecistocinina

CCK, o primeiro intestino hormônio relatado para afetar o apetite,53 tem sido mostrado para dose-dependente reduzir a ingestão de alimentos em ambos os ratos 53 e os seres humanos,54 e em resposta a refeição de iniciação, os níveis plasmáticos foram relatados para subir dentro de 15 min.No tracto GI, a CCK é predominantemente sintetizada e libertada do duodeno e jejuno 56,onde os seus efeitos regulamentares locais incluem estimulação da contracção da vesícula biliar e inibição do esvaziamento gástrico.Além de sua distribuição do trato GI, a CCK também é amplamente distribuída no hipotálamo, predominantemente na eminência mediana e no núcleo ventromedial, e representa o neuropeptídeo mais abundante no SNC.A CCK administrada centralmente tem demonstrado reduzir a ingestão de alimentos em roedores,enquanto que a administração periférica tem demonstrado reduzir a ingestão de alimentos tanto em roedores como em humanos, através de uma redução na dimensão e duração das refeições.Como resultado, a CCK tem sido investigada como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da obesidade.No entanto,aumentos compensatórios na frequência das refeições 61 o desenvolvimento de tolerância após perfusão (intraperitoneal),62 e a curta semi-vida do peptide63 podem comprometer a utilidade terapêutica do CCK. Adicionalmente, os níveis circulantes em resposta à ingestão calórica pós-cirurgia GI foram notificados como inalterados.Dois subtipos de receptores CCK foram caracterizados, incluindo CCKA e CCKB, no trato gastrointestinal e no cérebro, respectivamente.Dos dois, existem evidências de que a CCKA é o regulador mais importante da ingestão de alimentos,65 e uma reversão do efeito inibitório sobre a ingestão de alimentos após a administração de um antagonista da CCKA em ratos,66 e aumento da fome e do tamanho das refeições em seres humanos,67 foram demonstrados. Nos últimos anos, a principal área de interesse terapêutico para os agonistas do receptor CCKA tem sido o tratamento da obesidade.68 nos ratos nocaute do receptor CCKA, há um aumento provocado no tamanho das refeições e na obesidade de início resultante,69 atribuíveis à Sobre-expressão dos neurónios NPY no arco.O agonista do receptor CCKA activo por via oral Gl181771X demonstrou inibir de forma segura e eficaz o esvaziamento gástrico no ser humano,71 ainda que um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, de 24 semanas, realizado em indivíduos obesos não tenha demonstrado uma redução líquida do peso corporal e não tenha efeitos benéficos na circunferência da cintura.72 assim, tal como com a utilidade terapêutica da administração de CCK, a monoterapia com receptor CCKA parece ter uma promessa mínima como uma futura ferramenta anti-obesidade. A maioria das pesquisas sobre a potencial utilidade terapêutica de ligantes de receptores CCK e oralmente ativos ocorreu, no entanto, apenas na última década. Ensaios adicionais em seres humanos são necessários para apoiar e reforçar os dados existentes revelados através de Estudos em animais e em seres humanos, e investigações futuras, talvez envolvendo a co-administração com outras hormonas intestinais, podem ser justificadas.

Ghrelin

a hormona peptídica de 28 aminoácidos ghrelin, produzida predominantemente no estômago,73 representa a única hormona intestinal orexigénica conhecida identificada até à data.A Ghrelin liga-se ao receptor secretagogue da hormona de crescimento, que é altamente expresso no hipotálamo e tronco cerebral.74 embora os seus mecanismos de sinalização continuem a ser completamente compreendidos, foi sugerido um papel particularmente importante para o arco hipotalâmico e os seus neurónios Co-expressores NPY/AgRP.A expressão do receptor secretagogue da hormona de crescimento foi demonstrada nos neurónios NPY,76 e os antagonistas NPY e AgRP demonstraram abolir a alimentação induzida pela ghrelina. Desde a sua descoberta em 1999,73 ghrelin tem sido proposto para funcionar como um iniciador de Refeições, em parte devido aos seus potentes efeitos estimuladores de apetite em ratos de alimentação livre.Também foi demonstrado que o Ghrelin estimula o apetite em humanos magros e obesos,78, 79 e a perfusão (intravenosa) em voluntários saudáveis, numa concentração semelhante à observada após um jejum de 24 horas, demonstrou aumentar o apetite e a ingestão de alimentos numa refeição ao estilo buffet em quase 30%.A injecção subcutânea demonstrou também induzir significativamente o apetite e aumentar a ingestão de alimentos.Em indivíduos obesos, demonstrou-se que os níveis de ghrelin em jejum são mais baixos quando comparados com os controlos de peso normais e aumentam após a perda de peso induzida pela dieta.A queda pós-prandial tipicamente esperada nos níveis circulantes de ghrelina também é atenuada, ou mesmo ausente nos obesos 82 sugestivos de um papel da ghrelina na fisiopatologia da obesidade.Em contraste, os níveis circulantes de ghrelina têm sido relatados como sendo uma cirurgia pós-GI significativamente reduzida, aumentando assim potencialmente o efeito de redução de peso do procedimento.81 uma vez que este estudo inicial, no entanto, vários outros estudos têm relatado nenhuma alteração 84, 85 e increases86, 87 circulação em jejum e pós-prandial níveis de grelina seguinte da cirurgia GI, destacando, assim, a compreensão incompleta do efeito da cirurgia em níveis circulantes deste orexigenic intestino hormônio. Evidências mais convincentes para o papel de ghrelin na homeostase de energia requer que o bloqueio de sua sinalização resulta em uma diminuição no peso corporal.O bloqueio farmacológico da ghrelin demonstrou resultar em diminuições na ingestão de alimentos e no peso corporal em roedores,77 e roedores deficientes em receptores de ghrelin ou ghrelin são resistentes à obesidade induzida pela dieta.89, 90 em ratinhos obesos induzidos pela dieta, o antagonista selectivo do receptor da ghrelina YIL-870 demonstrou promover uma redução significativa do peso através da perda de massa de gordura, atribuível aos efeitos anorexigénicos mediados centralmente do bloqueio do receptor secretagogo da hormona de crescimento.São necessárias mais provas de apoio a estes achados no ser humano. Está agora bem estabelecido que ghrelin tem um papel na homeostase energética global, mas as vias que mediam seus efeitos e seu papel nos efeitos da cirurgia GI requerem maior caracterização. A prevenção do ganho de peso através do bloqueio pré-prandial dos receptores pode representar o papel mais promissor da ghrelin como um futuro agente anti-obesidade útil.o peptídeo anorexigénico de 36 aminoácidos, é sintetizado e libertado principalmente do pâncreas endócrino, 15 e, em menor extensão, do cólon e do recto.5 níveis são baixos durante o estado de jejum e aumento em proporção ao consumo calórico.92 o interesse na orientação farmacológica da família Y de receptores acoplados a proteínas como uma estratégia anti-obesidade cresceu significativamente nos últimos anos.Embora o PP possa funcionar em todos os receptores Y, tem sido demonstrado que tem a maior afinidade para o receptor Y4,94 com a redução da ingestão de alimentos sendo completamente abolida em roedores eliminadores do receptor Y4.A PP administrada perifericamente conduz alegadamente a uma redução da ingestão de alimentos, tanto em roedores como em seres humanos.7, 96 A administração periférica de PP também demonstrou levar a um aumento na despesa energética e a uma redução no peso corporal em roedores,97 e uma redução demonstrada no apetite e na ingestão de alimentos em seres humanos magros e obesos lançou mais luz sobre a sua potencial utilidade anti-obesidade.Os efeitos moduladores relatados do agonismo PP Y4 do equilíbrio energético e do apetite têm sido mais notavelmente atribuídos a ações indiretas através do tronco cerebral, particularmente através da modulação de processos digestivos, mas acredita-se que o hipotálamo também tenha um papel crítico na redução da ingestão de alimentos mediada pelo PP.97 o arco hipotálamo, que é acessível a PP,98 expressa receptores Y4, e a administração de PP ao longo de um período de 24 h em ratinhos tem demonstrado levar a uma redução significativa na expressão de mRNA NPY.97 apesar dos seus efeitos anorexigénicos demonstrados e da sua possível utilidade anti-obesidade, os núcleos hipotalâmicos exactos e as vias a jusante através das quais o agonismo PP Y4 funciona para regular a ingestão de alimentos e o peso corporal ainda não foram completamente elucidados.Um estudo recente em ratinhos demonstrou a supressão periférica mediada por PP das vias orexigénicas na área hipotalâmica lateral, ou “centro de alimentação”, e a regulação das vias anorexigénicas no hipotálamo ventromedial, ou “centro de saciedade”.Estes efeitos demonstraram ser mediados através do receptor Y4, uma vez que não eram reprodutíveis em ratinhos eliminadores do receptor Y4. Embora os efeitos hipotalamicamente regulados anorexigênicos da PP continuam a ser totalmente caracterizados, um produto com a capacidade de aumentar a produção endógena de PP, evitando a degradação na circulação, ou para aumentar a sinalização mediada pelo Y4, certamente manter a promessa como uma futura ferramenta anti-obesidade.

Peptídeo YY

PYY, um membro da família PP-fold de proteínas a que PP também pertence, é assim nomeado devido aos resíduos de tirosina tanto no seu n – E C-termini.100 o peptídeo de 36 aminoácidos de comprimento total é sintetizado e libertado a partir das células L do tracto GI, no entanto, a maior parte da PIY na circulação está na forma 34-aminoácido PIY3-36, tendo sido truncado no N−terminal.Os níveis circulantes de PIY3−36 são influenciados pela composição das refeições e pelo teor de calorias, tornando-se elevados dentro de 1 h após a alimentação.Semelhante à PP, A PIY3-36 administrada por via periférica exerce os seus efeitos inibidores da ingestão de alimentos através da família Y de receptores acoplados a proteínas, mas com preferência para o receptor Y2.Inibição da ingestão de alimentos em resposta à administração de um agonista Y2 selectivo,104 e atenuação deste efeito inibitório em resposta aos antagonistas Y2,105 forneceram evidência para este efeito. Como os níveis circulantes de PIY3−36 são muitas vezes mais baixos no estado obeso, tem sido sugerido que esta característica pode de fato ter um papel causador no desenvolvimento da obesidade.106 do ponto de vista da utilidade terapêutica, PYY3−36 tem sido mostrado ter efeitos anoréxigênicos não só em indivíduos de peso normal, mas também nos obesos. Num ensaio que consiste em seres humanos magros e obesos, a administração de PYY3−36 (intravenosa) conduz a uma diminuição do apetite e a uma restrição de quase 30% na ingestão calórica em ambos os grupos.107 com a capacidade anorexigênica do PYY3−36 exógeno totalmente intacta no obeso, pensa-se que a resistência não existe no estado obeso, o que tem encorajado estudos de perda de peso a longo prazo envolvendo administração crônica. Foram também notificados aumentos significativos nos níveis circulantes de PIY3−36 na cirurgia pós-GI,108 contribuindo possivelmente para a sustentação inicial e a longo prazo da perda de peso atribuída ao procedimento. O desenvolvimento de um pulverizador nasal PYY3−36 para administração diária por três vezes demonstrou resultar em reduções modestas de peso no ser humano 109 no entanto,foram encontrados efeitos secundários incluindo náuseas e vómitos durante os ensaios clínicos. Isto,para além das náuseas notificadas anteriormente e aversão ao sabor condicionado em ratinhos em resposta às doses que reduzem a ingestão de alimentos, 110 colocou limitações na utilidade dos agonistas dos receptores PYY3-36 ou Y2 como agentes anti−obesidade. O desenvolvimento de análogos mais potentes, diferentes vias de administração ou regimes posológicos, ou novas abordagens combinatórias com outras hormonas intestinais podem ajudar a desbloquear o potencial futuro da PYY3−36 como terapia anti-obesidade.o peptídeo semelhante ao Glucagon (GLP)-1

no intestino, o GLP-1 é libertado das pequenas células l intestinais e cólon proporcionalmente às calorias ingeridas.Em seres humanos magros e obesos, o GLP-1 administrado por via periférica demonstrou exercer efeitos anorexigénicos,112, 113 com outras possíveis influências na ingestão de alimentos que estão ligadas a uma redução do esvaziamento gástrico e a uma supressão da secreção de ácido gástrico.Os agonistas dos receptores GLP – 1 ou GLP-1 administrados tanto a nível central como a nível periférico demonstraram aumentar a saciedade, reduzir a ingestão de alimentos e promover a perda de peso em roedores e seres humanos.115, 116, 117 indivíduos obesos têm sido relatados para provocar atrasos na libertação pós-prandial de GLP-1, e assim presentes com níveis reduzidos de circulação do peptídeo.118 no entanto, eles continuam sensíveis ao BPL-1 administrado perifericamente e seus efeitos anorexigênicos.Tal como com PYY, a cirurgia GI demonstrou melhorar a resposta pós-prandial GLP-1.Devido à inactivação e depuração pela enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV), A semi-vida do GLP-1 é estimada em 5 minutos,5 apresentando assim um obstáculo importante no caminho para a sua possível utilidade terapêutica. As abordagens actualmente investigadas contra a curta semi-vida do GLP-1 incluem a inibição DDP-IV e o desenvolvimento de análogos mais estáveis do GLP-1.120 A Inibição da DPP-IV teve aplicações úteis no tratamento da T2DM,121 mas resultados menos promissores foram demonstrados em termos da sua utilidade anti-obesidade.O desenvolvimento de agonistas não-peptídicos ou resistentes ao DPP-IV do receptor GLP-1 têm, portanto, recebido atenção mais recente, e podem mostrar maior promessa como terapias anti-obesidade. O análogo GLP-1, exendin-4, descoberto a partir do veneno do monstro de Gila, Heloderma suspectum,122 está agora a ser investigado como um agente anti-obesidade em humanos não diabéticos. No entanto, foram notificados efeitos secundários menores, mas adversos, incluindo náuseas e vómitos,o que limita a sua utilização em termos de uma dose máxima tolerável. O efeito farmacológico altamente homólogo e de longa semi-vida do GLP-1, liraglutida, também foi demonstrado como um agente farmacológico bem tolerado que reduz o peso corporal no ser humano, mas as náuseas transitórias continuam a ser o efeito secundário mais comum.117, 123 análogos com maior semelhança com a forma humana de GLP-1 estão agora em ensaio, e a determinação da sua eficácia como agentes anti-obesidade está em curso.120 além das abordagens actualmente investigadas, a investigação futura destinada a compreender melhor os mecanismos envolvidos na produção endógena de BPL-1 seria benéfica. Com os conhecidos efeitos aditivos de saciação do GLP – 1 e PYY,124 explorando a produção endógena de GLP-1 também pode produzir uma nova abordagem combinatória anti-obesidade.o trabalho precoce em ratos com um peptídeo com acção inibitória nas glândulas do estômago oxyntomodulina leva ao advento do nome OXM para a hormona intestinal agora bem estabelecida.125 OXM compartilha a mesma molécula precursora que GLP-1, é co-secretada com GLP-1 após a alimentação, e sua libertação também é proporcional ao conteúdo calórico da refeição.O OXM administrado a nível Central e periférico reduz a ingestão de alimentos e aumenta a despesa energética em roedores, tendo sido notificadas reduções no peso corporal em resposta a injecções crónicas.A administração periférica no ser humano aumenta a saciação e reduz a ingestão de alimentos, com injecções repetidas levando a diminuições do peso corporal.128 existem também dados de apoio à OXM que promove o aumento das despesas de energia em seres humanos.129 o mecanismo anorexigênico de ação do OXM permanece incerto e seu papel na patogênese da obesidade foi em grande parte não investigado.120 além disso, um receptor OXM específico ainda não foi descoberto.Como a injecção de antagonistas do receptor GLP – 1 no arco demonstrou bloquear os efeitos anorexigénicos do OXM,127 foi proposto que o OXM possa sinalizar através do receptor GLP-1, embora a sua afinidade de ligação ao receptor seja significativamente menor.Além disso, foi recentemente demonstrado que o OXM requer o receptor GLP-1, uma vez que o seu efeito é abolido em ratinhos eliminadores do receptor GLP-1.131 também é possível que exista um receptor OXM desconhecido, mas ele quase certamente compartilharia semelhanças com o receptor GLP-1. Apesar do provável envolvimento do receptor GLP-1 na sinalização OXM, as vias são provavelmente separadas.127 em concentrações iguais, tanto o GLP – 1 quanto o OXM provocam efeitos anorexigénicos, apesar da grande disparidade na afinidade de ligação ao receptor GLP-1.Semelhante ao GLP-1, a utilidade terapêutica potencial do OXM pode, em parte,ser dificultada devido à sua inactivação pelo DPP-IV 5,embora os seus efeitos na ingestão de alimentos no ser humano sejam mais potentes, 132 e é relatado que causa menos náuseas do que o GLP-1.Um ensaio recente que investigou o OXM analógico TKS1225 demonstrou a crescente conveniência de desenvolver o OXM num agente anti-obesidade. Provocando efeitos de saciação comparáveis ao GLP-1,133, juntamente com o já bem demonstrado potencial anti-obesidade do GLP-1, o OXM pode igualmente estar presente como um forte candidato a hormônio intestinal para combater a epidemia de obesidade.