Nota do Editor: Este artigo pelo Dr. Tricoci é um excelente resumo abrangente e significativo de estudos que justifiquem a indicação para o vorapaxar vascular redução de risco, bem como os comentários gerais sobre a protease-activated receptor 1 de plaquetas/trombina-inibidor de classe da droga. Creio que, a este respeito, considerará esta uma excelente fonte de referência. George W. Vetrovec, MD, MACC

Introdução

Apesar dos avanços nos antiplaquetários terapia e o uso de dupla antiplaquetários terapias em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA) e a seguir de stent coronário, a ocorrência de eventos isquêmicos recorrentes permanece alta. A terapia antiplaquetária atual é baseada principalmente na aspirina e antagonistas do receptor de difosfato de P2Y12 adenosina.1 A aspirina é um inibidor irreversível da COX-1 que bloqueia a formação do tromboxano A2 e, portanto, a activação plaquetária mediada pelo tromboxano A2.O antagonista P2Y12 inibe os efeitos do difosfato de adenosina sobre as plaquetas, um mediador chave que resulta na amplificação da activação plaquetária.Pensa-se que a inibição concomitante de múltiplas vias de activação plaquetária é eficaz na redução dos acontecimentos aterotrombóticos; assim, foram investigados objectivos adicionais para inibidores plaquetários para reduzir ainda mais os acontecimentos cardiovasculares (CV), para além da terapêutica antiagregante plaquetária padrão.a trombina é o activador plaquetário mais potente conhecido porque actua em concentrações nanomolares e a interacção entre a trombina e as plaquetas no ser humano é mediada pelos receptores activados pela protease (PAR)-1 e pelos receptores PAR-4.O PAR-1 é considerado o principal receptor da trombina porque é activado por uma baixa concentração de trombina.2 Vorapaxar, oral, potente e seletivo, competitivo PAR-1 antagonista com alta afinidade para o receptor, é a primeira PAR-1 antagonista aprovado, tanto nos Estados Unidos e Europa, para a redução de eventos trombóticos CV eventos em pacientes com história de infarto do miocárdio (MI) (Estados Unidos e Europa) e doença arterial periférica (PAD) (Estados Unidos), sem histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT). O Vorapaxar demonstrou, em estudos pré-clínicos, inibir a activação plaquetária mediada pela trombina, mas não tem impacto na activação plaquetária por outros agonistas, a cascata de coagulação ou o tempo de hemorragia.O desenvolvimento de vorapaxar baseou-se na hipótese de que a inibição PAR-1 reduziria os acontecimentos isquémicos sem aumento significativo da hemorragia. Os resultados dos ensaios clínicos de fase III confirmaram que a inibição PAR-1 é um mecanismo viável para reduzir os acontecimentos isquémicos, mas o custo é um risco hemorrágico aumentado.5, 6 ensaios de fase III com Vorapaxar Vorapaxar Vorapaxar foi estudado em dois ensaios clínicos de fase III de grande dimensão, aleatorizados, em dupla ocultação e controlados com placebo. O primeiro, o ensaio TRACER (antagonista do Receptor da trombina para a redução de acontecimentos clínicos na síndrome coronária aguda), abordou a utilização de vorapaxar em ACS sem elevação do segmento ST (NSTE).O segundo, TRA 2 ° P-TIMI 50 (ensaio para avaliar os efeitos de Vorapaxar na prevenção de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral em doentes com aterosclerose-trombólise no enfarte do miocárdio), avaliou vorapaxar na prevenção secundária de acontecimentos aterotrombóticos entre doentes com enfarte do miocárdio recente, enfarte do miocárdio, ou acidente vascular cerebral recente.5 notavelmente, em ambos os estudos, vorapaxar foi avaliado como terapêutica” adjuvante ” para além dos cuidados padrão, que incluíram em grande parte aspirina e clopidogrel. Assim, os resultados refletem um contexto de terapêutica antiplaquetária tripla.

abaixo está uma lista de pontos-chave de TRA 2 ° P-TIMI 50:5

• um total de 26.499 doentes foram aleatorizados. Eles compuseram 3 populações diferentes: em recente (2 semanas a 12 meses), PAD, ou acidente vascular cerebral recente (2 semanas a 12 meses).os doentes foram aleatorizados para receber vorapaxar 2, 5 mg uma vez por dia (sem dose de carga) ou placebo, para além dos cuidados Padrão. Os doentes foram seguidos durante um período médio de 30 meses.78% dos doentes pós-ia estavam a tomar tienopiridina, clopidogrel, em quase todos os casos. Vorapaxar reduziu significativamente a ocorrência do objectivo primário, morte CV, em ou acidente vascular cerebral (9, 3% vorapaxar vs. 10.5% placebo aos 3 anos) (taxa de risco 0 , 87; intervalo de confiança 95%, 0, 80-0, 94; p < 0, 001).
• Global de Utilização de Estratégias para Abrir Ocluída Artérias Coronárias (GUSTO) moderados ou graves de sangramento ocorreu a taxas mais elevadas do vorapaxar grupo (4.2%) em comparação com o placebo (2.5%) RH (1.66; 95% CI, 1.43-1.93; p < 0.001).
• O maior benefício do vorapaxar foi observada em pacientes que se classificou com um MI (17,779 pacientes) em quem vorapaxar diminuiu em 20% o risco de endpoint primário (3 anos taxas de 8,1% vs. 9,7%, HR 0.80, 95% IC, 0, 72-0, 89; p < 0, 0001).7
• O julgamento foi encerrado precocemente em pacientes com história de acidente vascular cerebral devido ao aumento do risco de hemorragia intracraniana (ICH) (2.4% vorapaxar vs. 0,9% e placebo; p < 0,001) e nenhuma vantagem sobre o endpoint primário de RH (DE 1,03; IC 95%, de 0,85 1.25).8

o ensaio TRACER aleatorizou 12. 944 doentes com NSTE ACS a receber vorapaxar ou placebo.6 mensagens-chave do ensaio TRACER estão listadas abaixo:

• Pacientes com NSTE ACS (>90% com positivo cardíaca marcadores) foram randomizados durante a apresentação inicial, e antes de qualquer cirurgia de revascularização, para receber placebo ou vorapaxar 40mg carregamento de dose de 2,5 mg / dia dose de manutenção para o restante do julgamento.
• O objectivo primário foi um composto quintuplo de morte por causas CV, em, acidente vascular cerebral, isquemia recorrente com re-hospitalização, ou revascularização coronária urgente e, portanto, incluiu componentes “mais macios” da angina instável.o uso concomitante de medicamentos foi deixado ao médico assistente e 92% dos doentes aleatorizados receberam clopidogrel. Mais de 20 % receberam um inibidor da glicoproteína IIb/IIIa durante a hospitalização aguda da SCA. Os resultados do ensaio TRACER devem, portanto, ser interpretados no contexto da terapêutica antiplaquetária tripla ou mesmo quádrupla.
• O TRACER julgamento não cumprir sua principal ponto final, porque a redução de 8% observada não foi estatisticamente significativa (HR DE 0,92; IC 95%, de 0,85 1.01; p = 0,07).
• houve uma redução significativa da chave secundária de ponto de extremidade de morte CV, MI, ou acidente vascular cerebral (HR DE 0,89; IC 95%, de 0,81-0.98; p = 0,02).6
• análise Mais aprofundada do TRAÇADOR de dados de ensaios descobriu que vorapaxar reduziu significativamente a ocorrência do Tipo 1 MI (espontânea) por 17% em comparação com o placebo (HR DE 0,83; IC 95%, 0.73-0.95; p = 0,007).9
• Vorapaxar significativamente aumentado de hemorragias graves (GUSTO moderados e graves hemorragias; HR DE 1,35; IC 95%, 1.16-1.58; p < 0,001) e ICH (1.1% em relação a 0,2%, p < 0.001), o que leva à interrupção prematura do ensaio após a conclusão da inscrição e durante a fase de acompanhamento.6

Comentário

com Base nos resultados de TRA 2°P-TIMI 50, vorapaxar (de 2,08 mg comprimidos de vorapaxar, equivalente a 2,5 mg de vorapaxar sulfato) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para a redução de eventos trombóticos CV eventos entre os pacientes com uma história de MI ou PAD e sem história de avc ou AIT. A Agência Europeia de Medicamentos aprovou o vorapaxar para utilização em doentes com em prévio, especificando que o medicamento deve ser iniciado pelo menos 2 semanas após o em agudo e, de preferência, no prazo de 12 meses, com base no desenho TRA 2°P-TIMI 50. Ao contrário da FDA, a Agência Europeia de medicina não aprovou a indicação PAD com base no facto de o fabricante não incluir esta indicação na sua apresentação inicial, como exigido pela regulamentação europeia.

numa análise secundária de TRA 2°P-TIMI 50, os autores descreveram a eficácia e segurança de vorapaxar nos 20.170 doentes que cumpriram a indicação do rótulo da FDA.10 Eles encontraram uma redução de 20% no risco de morte CV, MI, ou acidente vascular cerebral (HR DE 0,80; 95% CI, 0.73-de 0,89; p < 0.001), em detrimento de um aumento de ENTUSIASMO moderados ou graves de sangramento (HR DE 1,55; IC 95%, 1.30-a 1,86; p < 0.001), mas nenhum aumento estatisticamente significativo no ICH (de 0,6% vs. 0,4%; p = 0,10). Para cada 1.000 doentes tratados durante 3 anos, vorapaxar preveniu 16 mortes CV, MIs ou AVC à custa de 3 hemorragias graves gustativas e 13 hemorragias moderadas ou graves.10

Com a disponibilidade de vorapaxar no antiplaquetários arsenal terapêutico para o tratamento crônico de pacientes com aterosclerose (aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, e, na Europa, o rivaroxaban), surgem dúvidas sobre a seleção de pacientes para os quais vorapaxar pode ser útil.1.11 a indicação atual da FDA é bastante ampla na medida em que o rótulo, em essência, inclui qualquer paciente com um histórico de EM sem acidente vascular cerebral prévio e TIA. Porque a dupla antiplaquetários terapia é atualmente o padrão de atendimento no pós-MI pacientes 1,11 e é usado na maioria dos pacientes, MI,12 a rotina e a ampla aplicação do vorapaxar como um terceiro antiplaquetários terapia, além de aspirina e P2Y12 inibidor aparece potencialmente afectada por preocupações relacionadas com os custos e aumento do risco de sangramento associado com terapêutica tripla. Além disso, como o ensaio TRACER não apoiou a iniciação precoce durante a hospitalização aguda, a decisão de iniciar vorapaxar seria tipicamente adiada para o seguimento pós-descarga. Assim, na maioria dos casos, um médico teria de decidir se adicionaria um terceiro agente num ambiente estável pós-SCA. Por último, dado que vorapaxar não foi estudado em associação com prasugrel e ticagrelor, não existem dados disponíveis sobre a segurança de vorapaxar como terceiro agente em doentes tratados com inibidores P2Y12 novos e mais potentes.na nossa opinião, é necessária uma abordagem mais selectiva para identificar os doentes que podem estar a receber vorapaxar. Pacientes com alto risco de eventos isquêmicos, tais como aqueles com diabetes,13 recorrente espontânea MI, e antes de revascularização do miocárdio (RM) com recorrentes MI, são exemplos de populações de alto risco, em que um médico pode considerar a adição de vorapaxar, desde que o paciente não tem história de avc e AIT e o risco de sangramento é considerado aceitável.

um grupo de doentes que tem aumentado o interesse é o dos doentes com PAD. Há vários aspectos que fazem dos pacientes com PAD um grupo interessante. Em primeiro lugar, o TRA 2°P-TIMI 50 incluiu um grande grupo de pacientes com PAD como diagnóstico de qualificação, o que, em última análise, levou à aprovação da FDA para esta indicação.A história da PAD foi também estabelecida como um indicador de risco isquémico aumentado em doentes com em. Em análise secundária a partir de TRA 2 ° P-TIMI 50, os doentes com PAD que receberam vorapaxar diminuíram as hospitalizações para isquemia aguda dos membros (hr 0, 58; IC 95%, 0, 39-0, 86; p = 0, 006) e diminuíram a necessidade de revascularização da artéria periférica (HR 0, 84; IC 95%, 0.73-0. 97; p = 0. 017).14 doentes com em concomitantes que têm PAD podem, portanto, ser outro grupo para o qual o uso de vorapaxar pode ser considerado, com a ressalva de que o efeito nos resultados periféricos necessita de evidência confirmatória. Porque há uma relativa escassez de dados sobre antiplaquetários terapias no PAD, especialmente a avaliação de eficácia na isquemia do membro, e porque o American College of Cardiology, American Heart Association e American College of Chest Physicians em geral, recomendamos a monoterapia com aspirina ou clopidogrel, há mais oportunidade para o estudo de vorapaxar em pacientes com PAD, potencialmente, como monoterapia e com especial enfoque nos periféricos resultados.Os doentes submetidos a CABG representam outra população de possível interesse. No julgamento do localizador, 10.1% dos pacientes foram submetidos a CABG durante a hospitalização inicial do NSTE ACS.17 nesta população, houve uma redução de 45% no desfecho primário (composto de morte, MI, acidente vascular cerebral, isquemia recorrente, com a re-hospitalização, ou urgente de revascularização coronária) com vorapaxar de RH (DE 0,55; IC 95%, de 0,36-de 0,83; p = 0,005) e um significante aumento na CIRURGIA de revascularização do miocárdio relacionados com Trombólise no Infarto do miocárdio sangramento importante (de 9,7% vorapaxar vs. 7,3% com placebo; p = 0,12). Os doentes com EM e CABG anteriores seriam abrangidos pela actual Indicação TRA 2°P-TIMI 50 e, além disso, estes dados promissores com vorapaxar em doentes submetidos a CABG apoiam a oportunidade de novos ensaios clínicos confirmatórios.

finalmente, uma possível estratégia de vorapaxar é iniciar a droga, além da aspirina, em pacientes pós-MI uma vez que eles são capazes de sair de inibidores P2Y12, evitando assim a tripla terapia. Um dos desafios na aplicação desta abordagem reside no facto de os inibidores da P2Y12 serem actualmente recomendados durante 1 ano após o enfarte do miocárdio e de os 50 doentes aleatorizados TRA 2°P-TIMI até 1 ano após o enfarte do miocárdio.1 Porque se pode argumentar que não devem existir diferenças importantes nos doentes aos 11 ou 13 meses após o enfarte do miocárdio e porque o intervalo de tempo utilizado nos ensaios é frequentemente arbitrário, iniciar vorapaxar após 1 ano a partir do enfarte do miocárdio pode não ser razoável. Mas é preciso ter em atenção que os doentes em TRA 2 ° P-TIMI 50 não foram incluídos para além de 1 ano a partir do enfarte agudo do miocárdio.; assim, este cenário não foi diretamente estudou na Fase III.

Conclusão

Vorapaxar é uma primeira classe, PAR-1 antagonista, com um saldo positivo de benefícios-perfil de risco, quando adicionado à aspirina e/ou clopidogrel, para a prevenção de eventos aterotrombóticos demonstrado na prevenção secundária em pacientes com prévia MI e PAD sem história de avc ou AIT. Os ensaios de fase III com vorapaxar também provaram que o antagonismo PAR-1 é um mecanismo viável para reduzir eventos aterotrombóticos recorrentes, com oportunidades para explorar novas aplicações clínicas potenciais da droga. Devido ao espaço” lotado “em tratamentos antitrombóticos crônicos, o fato de que vorapaxar foi estudado como tratamento” adicional”, e que os benefícios são demonstrados em pacientes estáveis pós-em, o uso de rotina da droga será previsivelmente desafiador. No entanto, com a selecção adequada dos doentes, o medicamento pode ainda ter um papel na prevenção secundária após o enfarte do miocárdio. Análises secundárias de TRA 2 ° P-TIMI 50 e o ensaio TRACER indicaram que os doentes com PAD e CABG são grupos potenciais em que se justifica uma investigação mais aprofundada do vorapaxar. Finalmente, estudos futuros com diferentes combinações antiplaquetárias, duração e doses são necessários para esclarecer se vorapaxar tem um papel no tratamento de pacientes com SCA.Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 Aha/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.Jennings LK. Mecanismos de activação plaquetária: necessidade de novas estratégias para proteger contra a aterotrombose mediada por plaquetas. Thromb Haemost 2009; 102: 248-57.trombina e receptores activados pela protease. Nature 2000; 407: 258-64.Leonardi S, Tricoci P, Becker RC. Antagonistas do receptor da trombina para o tratamento da aterotrombose: potencial terapêutico de vorapaxar e e-5555. Drugs 2010; 70: 1771-83.Morrow da, Braunwald e, Bonaca MP, et al. Vorapaxar na prevenção secundária de eventos aterotrombóticos. N Engl J Med 2012;366:1404-13.Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Antagonista do receptor da trombina vorapaxar em síndromes coronárias agudas. N Engl J Med 2012;366:20-33.Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald e, et al. Vorapaxar para a prevenção secundária de acontecimentos trombóticos em doentes com enfarte do miocárdio anterior: uma análise pré-especificada do subgrupo do ensaio TRA 2°P-TIMI 50. Lancet 2012; 380: 1317-24.Morrow da, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Eficácia e segurança de vorapaxar em doentes com acidente vascular cerebral isquémico prévio. Stroke 2013; 44: 691-8.Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Efeito do vorapaxar no enfarte do miocárdio no estudo do antagonista do receptor da trombina para a redução do acontecimento clínico no ensaio de síndrome coronário agudo (TRA·CER). Eur Heart J 2013; 34: 1723-31.Magnani G, Bonaca MP, Braunwald e, et al. Eficácia e segurança de vorapaxar como aprovado para uso clínico nos Estados Unidos. J Am Heart Assoc 2015; 4:e001505.Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force para o tratamento de síndromes coronárias agudas em doentes que apresentem uma elevação persistente do segmento ST da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC). Eur Heart J 2016; 37: 267-315.Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaxar com ou sem clopidogrel após síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST: resultados do antagonista do receptor da trombina para a redução do evento clínico no ensaio do síndrome coronário agudo. Am Heart J 2014; 168:869-77.e1.Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar em doentes com diabetes mellitus e enfarte do miocárdio anterior: resultados do antagonista do receptor da trombina na prevenção secundária de acontecimentos isquémicos aterotrombóticos-ensaio TIMI 50. Circulation 2015; 131: 1047-53.Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar em doentes com doença arterial periférica: resultados de TRA2{graus}P-TIMI 50. Circulation 2013; 127: 1522-9.Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Terapêutica antitrombótica na doença arterial periférica: terapêutica antitrombótica e prevenção de trombose, 9ª ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e669s-90S.

Tópicos Clínicos: Síndromes Coronárias Agudas, Cirurgia Cardíaca, Dislipidemia, Invasivos sistema Circulatório Angiografia e Intervenção, Prevenção, Vascular, Doença Aterosclerótica (CAD/PAD), Cirurgia Cardíaca e Arritmias, Metabolismo Lipídico, novos Agentes, Intervenções e ACS, Intervenções e Vascular Medicina

Palavras-chave: Síndrome Coronariana aguda, Adenosina, Adenosina Difosfato, Angina Instável, Aspirina, Tempo de Sangramento, Plaquetas do Sangue, Intervalos de Confiança, revascularização, Vasos Coronários, Diabetes Mellitus, Duplo-Cego, Método, Hemorragias Intracranianas, Ataque Isquêmico Transiente, Lactones, Infarto do miocárdio, Doença Arterial Periférica, Ativação de Plaquetas, Inibidores da Agregação Plaquetária, Purinergic Antagonistas dos Receptores P2Y, Pyridines, Receptor, PAR-1, Receptores da Trombina, Redução do Risco de Comportamento, Prevenção Secundária, Stents, acidente vascular cerebral, Sulfatos, Trombina, o Tromboxano A2, Ticlopidina, Unidos States Food and Drug Administration

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