avertismente

incluse ca parte a secțiunii „precauții”

precauții

toxicitate embrio-fetală

OPSUMIT poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat în timpul sarcinii și este contraindicat pentru utilizare la femeile gravide. La femeile cu potențial reproductiv, excludeți sarcina înainte de inițierea tratamentului, asigurați utilizarea metodelor contraceptive acceptabile și obțineți teste lunare de sarcină .OPSUMIT este disponibil pentru femei prin Programul Opsumit REMS, un program de distribuție restricționat .

programul Opsumit REMS

pentru toate femeile, OPSUMIT este disponibil numai printr-un program restricționat numit Programul Opsumit REMS, din cauza riscului de toxicitate embrio-fetală .

cerințele notabile ale programului Opsumit REMS includ următoarele:

• Prescriptorii trebuie să fie certificați cu programul prin înscrierea și finalizarea instruirii.
• toate femelele, indiferent de potențialul reproductiv, trebuie să se înscrie în programul Opsumit REMS înainte de inițierea OPSUMIT. Pacienții de sex masculin nu sunt înrolați în REMS.
• femelele cu potențial reproductiv trebuie să respecte cerințele privind testarea sarcinii și contracepția .
• farmaciile trebuie să fie certificate cu programul și trebuie să renunțe numai la pacienții care sunt autorizați să primească OPSUMIT.

informații suplimentare sunt disponibile la www.OPSUMITREMS.com sau 1-866-228-3546. Informații privind farmaciile certificate OPSUMIT sau distribuitorii angro sunt disponibile prin Actelion Pathways la 1-866-228-3546.

hepatotoxicitate

erele au determinat creșteri ale aminotransferazelor, hepatotoxicitate și insuficiență hepatică. Incidența valorilor crescute ale aminotransferazelor în studiul OPSUMIT în HAP este prezentată în tabelul 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

în studiul placebo-controlat cu OPSUMIT, întreruperea evenimentelor adverse hepatice a fost de 3,3% în grupul tratat cu OPSUMIT 10 mg față de 1,6% pentru placebo.

se obțin teste ale enzimelor hepatice înainte de inițierea OPSUMIT și se repetă în timpul tratamentului, conform indicațiilor clinice .

sfătuiți pacienții să raporteze simptome care sugerează leziuni hepatice (greață, vărsături, durere în hipocondrul drept, oboseală, anorexie, icter, urină închisă la culoare, febră sau mâncărime). Dacă apar creșteri relevante clinic ale aminotransferazei sau dacă creșterile sunt însoțite de o creștere a bilirubinei >2 x LSVN sau de simptome clinice de hepatotoxicitate, OPSUMIT trebuie întrerupt. Se va lua în considerare reluarea tratamentului cu OPSUMIT atunci când valorile enzimelor hepatice se normalizează la pacienții care nu au prezentat simptome clinice de hepatotoxicitate.

retenția de lichide

edemul periferic și retenția de lichide sunt consecințe clinice cunoscute ale HAP și efectele cunoscute ale era. În studiul controlat cu placebo al OPSUMIT în HAP, incidența edemului a fost de 21.9% în grupul OPSUMIT 10 mg și 20, 5% în grupul placebo.

pacienții cu disfuncție ventriculară stângă preexistentă pot prezenta un risc deosebit de a dezvolta retenție semnificativă de lichide după inițierea tratamentului cu ERA. Într-un mic studiu cu OPSUMIT la pacienți cu hipertensiune pulmonară din cauza disfuncției ventriculului stâng, mai mulți pacienți din grupul OPSUMIT au dezvoltat o retenție semnificativă de lichide și au avut mai multe spitalizări din cauza agravării insuficienței cardiace comparativ cu cei randomizați la placebo. După punerea pe piață au fost raportate cazuri de edem și retenție de lichide care au apărut în câteva săptămâni de la începerea OPSUMIT, unele necesitând intervenție cu un diuretic sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă decompensată .

monitorizați semnele de retenție de lichide după inițierea OPSUMIT. Dacă apare o retenție de lichide semnificativă din punct de vedere clinic, evaluați pacientul pentru a determina cauza, cum ar fi OPSUMIT sau insuficiența cardiacă subiacentă, și posibila necesitate de a întrerupe OPSUMIT.

scăderea hemoglobinei

scăderea concentrației hemoglobinei și a hematocritului au apărut după administrarea altor epoci și au fost observate în studiile clinice cu OPSUMIT. Aceste scăderi au avut loc devreme și s-au stabilizat ulterior. În studiul controlat cu placebo al OPSUMIT în HAP, OPSUMIT 10 mg a determinat o scădere medie a hemoglobinei de la momentul inițial până la 18 luni de aproximativ 1,0 g/dL comparativ cu nicio modificare în grupul placebo. O scădere a hemoglobinei sub 10,0 g/dL a fost raportată la 8,7% din grupul OPSUMIT 10 mg și la 3,4% din grupul placebo. Scăderea hemoglobinei rareori necesită transfuzie. Inițierea OPSUMIT nu este recomandată la pacienții cu anemie severă. Măsurați hemoglobina înainte de inițierea tratamentului și repetați-o în timpul tratamentului, conform indicațiilor clinice .

edem pulmonar cu boală veno-ocluzivă pulmonară (PVOD)

dacă apar semne de edem pulmonar, luați în considerare posibilitatea PVOD asociată. Dacă se confirmă, întrerupeți administrarea OPSUMIT.

scăderea numărului de spermatozoizi

OPSUMIT, ca și alte epoci, poate avea un efect advers asupra spermatogenezei. Sfat bărbați despre efectele potențiale asupra fertilității .

informații de consiliere a pacientului

sfătuiți pacientul să citească etichetarea pacientului aprobată de FDA (Ghid de medicamente).

toxicitatea embrio-fetală

recomandă pacientelor de sex feminin cu potențial reproductiv necesitatea de a utiliza metode contraceptive fiabile în timpul tratamentului cu OPSUMIT și timp de o lună după întreruperea tratamentului. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să efectueze lunar teste de sarcină și trebuie să utilizeze metode contraceptive fiabile în timpul tratamentului cu OPSUMIT și timp de o lună după întreruperea tratamentului cu OPSUMIT .

programul Opsumit REMS

pentru pacientele de sex feminin, OPSUMIT este disponibil numai printr-un program restricționat numit Programul Opsumit REMS . Pacienții de sex masculin nu sunt înrolați în Opsumit REMS.

pacienții pot alege o formă extrem de eficientă de contracepție (dispozitive intrauterine (DIU), implanturi contraceptive sau sterilizare tubară) sau o combinație de metode (metoda hormonală cu o metodă de barieră sau două metode de barieră).

pacientele trebuie instruite să se adreseze medicului dacă suspectează că ar putea fi gravide. Pacienții trebuie să solicite sfaturi contraceptive suplimentare de la un medic ginecolog sau un expert similar, după cum este necesar.

informați pacientele (și tutorii acestora, dacă este cazul) cu privire la următoarele cerințe notabile.

• pacientele trebuie să semneze un formular de înscriere.
• pacientele cu potențial reproductiv trebuie să respecte cerințele privind testarea sarcinii și contracepția .

educarea și consilierea femeilor cu potențial reproductiv cu privire la utilizarea contracepției de urgență în caz de sex neprotejat sau eșec contraceptiv.

recomandă femeilor pre-pubertale să raporteze imediat orice modificare a statusului lor reproductiv medicului.

revedeți Ghidul de medicație și materialele educaționale REMS cu pacienții de sex feminin.

lactație

recomandă femeilor să nu alăpteze în timpul tratamentului cu OPSUMIT .

hepatotoxicitate

unii membri ai acestei clase farmacologice sunt hepatotoxici. Educați pacienții cu privire la semnele dehepatotoxicitate. Sfătuiți pacienții să contacteze medicul dacă nu au fost explorațigreață, vărsături, durere în hipocondrul drept, oboseală, anorexie, icter, urină închisă la culoare, febră saumâncărime.

retenție hidrică

educați pacienții cu privire la semnele de retenție hidrică. Sfătuiți pacienții să contacteze medicul lordacă au o creștere neobișnuită a greutății sau umflarea gleznelor sau picioarelor.

administrare

pacienții trebuie sfătuiți să nu împartă, să zdrobească sau să mestece comprimate.

Toxicologie non-clinică

carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilității

carcinogeneza

studiile de carcinogenitate cu durata de 2 ani nu au evidențiat niciun potențial carcinogen la expuneri de 75 și 140 de ori expunerea la om (pe baza ASC) la șoarecii masculi și, respectiv, femele și de 8, 3 și, respectiv, 42 de ori la șobolanii masculi și femele.

mutageneza

Macitentanul nu a fost genotoxic într-o baterie standard de teste in vitro și in vivo care au inclus un test de mutație inversă bacteriană, un test pentru mutații genetice în celulele limfomului de șoarece, un test de aberație cromozomială în limfocitele umane și un test de micronucleu in vivo la șobolani.

afectarea fertilității

tratamentul puilor de șobolan din ziua 4 postnatală până în ziua 114 a dus la reducerea creșterii în greutate corporală și atrofie tubulară testiculară la expuneri de 7 ori mai mari decât expunerea la om. Fertilitatea nu a fost afectată.

dilatarea tubulară testiculară reversibilă a fost observată în studiile de toxicitate cronică la expuneri mai mari de 7 ori și de 23 ori expunerea la om la șobolani și, respectiv, câini. După 2 ani de tratament, atrofia tubulară a fost observată la șobolani la 4 ori expunerea la om. Macitentan nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la expuneri cuprinse între 19 și, respectiv, 44 de ori expunerea la om și nu a avut niciun efect asupra numărului de spermatozoizi, motilității și morfologiei la șobolanii masculi. Nu s-au observat rezultate testiculare la șoareci după tratament de până la 2 ani.

utilizare la populații specifice

sarcina

Rezumatul riscului

pe baza datelor din studiile privind reproducerea la animale, OPSUMIT poate provoca toxicitate embrio-fetală, inclusiv malformații congenitale și deces fetal, atunci când este administrat unei femei gravide și este contraindicat în timpul sarcinii. Există riscuri pentru mamă și făt asociate cu hipertensiunea arterială pulmonară în timpul sarcinii (vezi considerente clinice). Există date limitate privind utilizarea OPSUMIT la femeile gravide. Macitentanul a fost teratogen la iepuri și șobolani la toate dozele testate. Dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacientul rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, sfătuiți pacientul cu privire la riscul pentru făt .

riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și avort spontan pentru populația indicată este necunoscut. Toate sarcinile au un risc de fond de defect de naștere, pierdere sau alte rezultate adverse. În populația generală din SUA, riscul de fond estimat de defecte congenitale majore și avort spontan în SARCINI recunoscute clinic este de 2-4% și, respectiv, 15-20%.

considerații clinice

risc matern sau embrionar/fetal asociat bolii

la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară, sarcina este asociată cu o rată crescută de morbiditate și mortalitate maternă și fetală, inclusiv avort spontan, restricție de creștere intrauterină și travaliu prematur.

date

date animale

atât la iepuri, cât și la șobolani, au existat anomalii ale fuziunii arcului cardiovascular și mandibular. Administrarea de macitentan la femelele de șobolan de la sfârșitul sarcinii până la lactație a determinat reducerea supraviețuirii puilor și afectarea fertilității masculine a puilor la toate nivelurile de doză testate.

lactație

Rezumatul riscului

nu există date privind prezența macitentanului în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectul asupra producției de lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii alăptați din OPSUMIT sfătuiți femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu OPSUMIT.

femele și masculi cu potențial reproductiv

teste de sarcină

Verificați statusul gestațional al femelelor cu potențial reproductiv înainte de inițierea OPSUMIT, lunar în timpul tratamentului și la o lună după oprirea tratamentului cu OPSUMIT. Pacienta trebuie să contacteze imediat medicul pentru efectuarea testelor de sarcină dacă debutul menstruației este întârziat sau dacă se suspectează o sarcină. Dacă testul de sarcină este pozitiv, medicul și pacientul trebuie să discute riscurile pentru ea, sarcina și fătul .

contracepție

pacientele cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze metode contraceptive acceptabile în timpul tratamentului cu OPSUMIT și timp de 1 lună după tratamentul cu OPSUMIT. Pacienții pot alege o formă extrem de eficientă de contracepție (dispozitive intrauterine (DIU), implanturi contraceptive sau sterilizare tubară) sau o combinație de metode (metoda hormonală cu o metodă de barieră sau două metode de barieră). Dacă vasectomia unui partener este metoda aleasă de contracepție, trebuie utilizată o metodă hormonală sau barieră împreună cu această metodă. Consiliați pacienții cu privire la planificarea și prevenirea sarcinii, inclusiv contracepția de urgență, sau desemnați consiliere de către un alt furnizor de asistență medicală instruit în consiliere contraceptivă .

infertilitate

pe baza constatărilor la animale, OPSUMIT poate afecta fertilitatea la masculii cu potențial reproductiv. Nu se cunoaște dacă efectele asupra fertilității ar fi reversibile .

utilizare pediatrică

siguranța și eficacitatea OPSUMIT la copii nu au fost stabilite.

utilizare geriatrică

Din numărul total de subiecți din studiul clinic cu OPSUMIT pentru HAP, 14% au fost de 65 de ani și peste. Nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești subiecți și subiecții mai tineri.