CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Când accesul la situsurile receptorilor beta este blocat de propranolol, răspunsurile cronotrope, inotrope și vasodilatatoare la stimularea beta-adrenergică sunt scăzute proporțional. La doze mai mari decât cele necesare pentru blocarea beta, propranololul exercită, de asemenea, o acțiune membrană asemănătoare chinidinei sau anestezică, care afectează potențialul de acțiune cardiacă. Semnificația acțiunii membranei în tratamentul aritmiilor este incertă.

mecanism de acțiune

efectele propranololului se datorează blocării selective a receptorilor beta-adrenergici, lăsând răspunsurile alfa-adrenergice intacte. Există două subtipuri bine caracterizate de receptori beta (beta1 și beta2); propranololul interacționează în mod egal cu ambele subtipuri. Receptorii Beta1-adrenergici se găsesc în principal în inimă. Blocarea receptorilor beta1-adrenergici cardiaci duce la o scădere a activității celulelor stimulatoare cardiace normale și ectopice și la o scădere a vitezei de conducere nodală a-V. Toate aceste acțiuni pot contribui la activitatea antiaritmică și la controlul ratei ventriculare în timpul aritmiilor. Blocarea receptorilor cardiaci beta1-adrenergici scade, de asemenea, forța miocardică de contracție și poate provoca decompensare cardiacă la pacienții cu rezervă cardiacă minimă.receptorii Beta2-adrenergici se găsesc predominant în mușchiul neted-vascular, bronșic, gastrointestinal și genito-urinar. Blocarea acestor receptori duce la constricție. Din punct de vedere clinic, propranololul poate exacerba simptomele respiratorii la pacienții cu boli pulmonare obstructive, cum ar fi astmul și emfizemul (vezi contraindicații și avertismente).

Efectele beta blocante ale propranololului sunt atribuite enantiomerului său S ( -).

farmacocinetica și metabolizarea medicamentului

distribuție

propranololul are un timp de înjumătățire plasmatică prin distribuție (t-alfa) de 5-10 minute și un volum de distribuție de aproximativ 4 până la 5 L / kg. Aproximativ 90% din propranololul circulant este legat de proteinele plasmatice. Legarea este enantiomer-selectivă. Izomerul S este legat preferențial de glicoproteina alfa1, iar izomerul R este legat preferențial de albumină.

metabolizare și eliminare

timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t-Beta) este cuprins între 2 și 5,5 ore. Propranololul este metabolizat extensiv, majoritatea metaboliților apărând în urină. Metaboliții majori includ glucuronidul de propranolol, acidul naftiloxilactic și conjugații de acid glucuronic și sulfat de 4-hidroxi propranolol. După administrarea intravenoasă cu doză unică, produsele oxidative cu catenă laterală reprezintă aproximativ 40% din metaboliți, produsele de conjugare directă reprezintă aproximativ 45-50% din metaboliți, iar produsele oxidative inelare reprezintă aproximativ 10-15% din metaboliți. Dintre acestea, numai produsul oxidativ primar (4-hidroxipranolol) posedă activitate de blocare a receptorilor beta-adrenergici.

studiile in vitro au indicat că hidroxilarea aromatică a propranololului este catalizată în principal de CYP2D6 polimorf. Oxidarea lanțului lateral este mediată în principal de CYP1A2 și, într-o oarecare măsură, de CYP2D6. 4-hidroxi propranololul este un inhibitor slab al CYP2D6.

farmacodinamică

pe măsură ce concentrația de propranolol crește, la fel și efectul său de blocare beta, după cum reiese dintr-o reducere a tahicardiei induse de efort (n=6 voluntari normali).

populații speciale

Pediatrie

farmacocinetica propranololului nu a fost investigată la pacienții cu vârsta sub 18 ani. Injecția cu Propranolol nu este recomandată pentru tratamentul aritmiilor cardiace la copii și adolescenți.

Geriatrie

concentrații plasmatice crescute de propranolol, un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung (254 vs.152 minute) și clearance sistemic scăzut (8 vs. 13 mL/kg și min) au fost observate la subiecții vârstnici comparativ cu subiecții tineri. Cu toate acestea, volumul aparent de distribuție pare să fie similar la subiecții vârstnici și tineri. Aceste constatări sugerează că poate fi necesară ajustarea dozei de propranolol injectabil la pacienții vârstnici (vezi precauții).

sex

propranololul administrat intravenos a fost evaluat la 5 femei și 6 bărbați. Când au fost ajustate în funcție de greutate, nu au existat diferențe legate de sex în ceea ce privește timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare, volumul de distribuție, legarea de proteine sau clearance-ul sistemic.

obezitate

într-un studiu cu propranolol administrat intravenos, subiecții obezi au avut o ASC mai mare (161 ore comparativ cu 109 ore·**) și un clearance total mai mic decât subiecții non-obezi. Legarea de proteinele plasmatice a propranololului a fost similară în ambele grupuri.

insuficiență renală

farmacocinetica propranololului și a metaboliților săi a fost evaluată la 15 subiecți cu diferite grade ale funcției renale după administrarea de propranolol pe cale intravenoasă și orală. În comparație cu subiecții normali, s-a observat o creștere a excreției fecale a conjugaților de propranolol la pacienții cu insuficiență renală crescută. Propranololul a fost, de asemenea, evaluat la 5 pacienți cu insuficiență renală cronică, 6 pacienți dializați regulat și 5 subiecți sănătoși, după o doză orală unică de 40 mg propranolol. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) ale propranololului în grupul cu insuficiență renală cronică au fost de 2 până la 3 ori mai mari (161 ng/mL) decât cele observate la pacienții dializați (47 ng/mL) și la subiecții sănătoși (26 ng/mL). Clearance-ul plasmatic al propranololului a fost, de asemenea, redus la pacienții cu insuficiență renală cronică.

insuficiența renală cronică a fost asociată cu o scădere a metabolizării medicamentului prin reglarea în jos a activității citocromului P450 hepatic.

insuficiență hepatică

propranololul este metabolizat extensiv de către ficat. Într-un studiu efectuat la 6 subiecți normali și 20 de pacienți cu boală hepatică cronică, inclusiv ciroză hepatică, 40 mg de R-propranolol a fost administrat intravenos. Comparativ cu subiecții normali, pacienții cu boală hepatică cronică au avut clearance-ul propranololului scăzut, volum crescut de distribuție, legare scăzută de proteine și variații considerabile ale timpului de înjumătățire plasmatică. Este necesară prudență atunci când propranololul este utilizat la această populație. Trebuie luată în considerare scăderea dozei de propranolol intravenos la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi precauții).

disfuncție tiroidiană

nu s-au observat modificări farmacocinetice la pacienții hipertiroidieni sau hipotiroidieni în comparație cu starea lor euthyroidă corespunzătoare. Ajustarea dozei nu pare necesară la niciuna dintre grupele de pacienți, pe baza constatărilor farmacocinetice.

interacțiuni medicamentoase

Interacțiuni cu substraturi, inhibitori sau inductori ai enzimelor citocromului P-450

deoarece metabolismul propranololului implică căi multiple în sistemul citocromului P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), administrarea propranololului cu medicamente care sunt metabolizate sau afectează activitatea (inducerea sau inhibarea) uneia sau mai multora dintre aceste căi poate duce la interacțiuni medicamentoase relevante clinic (vezi precauții: interacțiuni medicamentoase).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Nu s-au observat interacțiuni cu omeprazolul.

inductori ai metabolismului hepatic al medicamentului

nivelurile sanguine de propranolol pot fi scăzute prin administrarea de propranolol cu inductori precum rifampicină și etanol. Fumatul induce, de asemenea, metabolismul hepatic și s-a demonstrat că crește până la 100% clearance-ul propranololului, ducând la scăderea concentrațiilor plasmatice.

medicamente cardiovasculare

antiaritmice

ASC a propafenonei este crescută cu mai mult de 200% în cazul administrării concomitente de propranolol.

metabolizarea propranololului este redusă prin administrarea concomitentă de chinidină, ceea ce duce la o creștere a concentrațiilor sanguine de 2 până la 3 ori și la o blocadă beta mai mare.

metabolismul lidocainei este inhibat prin administrarea concomitentă de propranolol, rezultând o creștere cu 25% a concentrațiilor de lidocaină.

blocante ale canalelor de calciu

Cmax și ASC medii ale propranololului sunt crescute, respectiv, cu 50% și 30% prin administrarea concomitentă de nisoldipină și cu 80% și 47% prin administrarea concomitentă de nicardipină.valorile medii ale Cmax și ASC ale nifedipinei sunt crescute cu 64%, respectiv 79% prin administrarea concomitentă de propranolol.

propranololul nu afectează farmacocinetica verapamilului și norverapamilului. Verapamilul nu afectează farmacocinetica propranololului.

medicamente non-cardiovasculare

medicamente pentru migrenă

administrarea de Zolmitriptan sau rizatriptan cu propranolol a dus la creșterea concentrațiilor de zolmitriptan (ASC a crescut cu 56% și Cmax cu 37%) sau rizatriptan (ASC și Cmax au crescut cu 67% și, respectiv, 75%).

teofilina

administrarea concomitentă a teofilinei cu propranolol scade clearance-ul teofilinei cu 33% până la 52%.

benzodiazepinele

propranololul poate inhiba metabolismul diazepamului, rezultând concentrații crescute de diazepam și metaboliții săi. Diazepamul nu modifică farmacocinetica propranololului.farmacocinetica oxazepamului, triazolamului, lorazepamului și alprazolamului nu este afectată de administrarea concomitentă de propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Administrarea concomitentă cu gel de hidroxid de aluminiu (1200 mg) a determinat o scădere cu 50% a concentrațiilor de propranolol.

administrarea concomitentă de metoclopramidă cu propranolol nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii propranololului.

medicamente hipolipemiante

administrarea concomitentă de colesteramină sau colestipol cu propranolol a dus la scăderea cu până la 50% a concentrațiilor de propranolol.

administrarea concomitentă de propranolol cu lovastatină sau pravastatină a scăzut cu 20% până la 25% ASC a ambelor, dar nu le-a modificat farmacodinamica. Propranololul nu a avut efect asupra farmacocineticii fluvastatinei.

warfarina

s-a demonstrat că administrarea concomitentă de propranolol și warfarină crește biodisponibilitatea warfarinei și crește timpul de protrombină.

studii clinice

la o serie de 225 de pacienți cu aritmii supraventriculare (n=145), ventriculare (n=69) sau ambele (n=11) rezistente la digitalis, clorhidratul de propranolol intravenos a fost administrat în doze unice, în medie de 1 până la 5 mg. Aproximativ un sfert dintre pacienții cu aritmii supraventriculare (în general cei cu tahicardie sinusală sau atrială) au revenit la ritmul sinusal normal. Aproximativ jumătate au avut simptome ameliorate fie printr-o scădere a ratei ventriculare, fie printr-o atenuare a frecvenței sau severității atacurilor paroxistice.

aproximativ jumătate dintre pacienții cu aritmii ventriculare (în general cei cu PVC frecvente) au revenit la ritmul sinusal normal sau au răspuns cu o reducere a ratei ventriculare.

constatări similare au fost observate la o serie de 25 de pacienți cu bantu cu fibrilație atrială (n=16), tahicardie sinusală (n=5) și extrasistole ventriculare multifocale (n=9).

într-o altă serie, 7 din 8 pacienți cu tahiaritmie legată de digitalice au avut scăderi ale ratei ventriculare după propranolol intravenos. În mod similar, experiența clinică limitată a arătat că propranololul intravenos va încetini rata ventriculară la pacienții cu sindrom Wolff-Parkinson-White sau cu tahicardie asociată cu tirotoxicoză.

debutul activității este de obicei în decurs de cinci minute.