farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Selexipag este un agonist oral al receptorului prostaciclinei (receptorului IP) care este diferit structural deprostaciclină. Selexipagul este hidrolizat de carboxilesteraza 1 pentru a produce metabolitul său activ, care este de aproximativ 37 de ori mai puternic decât selexipagul. Selexipagul și metabolitul activ sunt selectivepentru receptorul IP comparativ cu alți receptori prostanoizi (EP1-4, DP, FP și TP).

farmacodinamică

electrofiziologie cardiacă

la doza maximă tolerată de 1600 mcg de două ori pe zi, selexipag nu prelungește Qtintervalul într-o măsură relevantă clinic.

agregarea plachetară

atât selexipagul, cât și metabolitul său activ au determinat inhibarea dependentă de concentrație a agregării plachetare in vitro cu o IC50 de 5, 5 unqq și, respectiv, 0, 21 unqqm. Cu toate acestea, la concentrații relevante din punct de vedere clinic, nu a existat niciun efect asupra parametrilor testului de agregare plachetară, după administrarea de doze multiple de selexipag la subiecți sănătoși de la 400 mcg până la 1800mcg de două ori pe zi.

hemodinamica pulmonară

Un studiu clinic de fază 2 a evaluat variabilele hemodinamice după 17 săptămâni de tratament la pacienții cu HAP OMS clasa funcțională II–III și care au primit concomitent receptori de endotelină (ERAs) și / sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5). Pacienții care au titrat selexipag la o doză tolerată individual (200 mcg de două ori pe zi creșteri de până la 800 mcg de două ori pe zi) (N=33) au obținut o reducere medie semnificativă statistic a rezistenței vasculare pulmonare de 30,3% (interval de încredere 95% -44,7%, -12,2%) și o creștere a indicelui cardiac(efect median al tratamentului) de 0,41 L/min/m2 (IÎ 95% 0,10, 0,71) 10).

interacțiunea medicamentoasă

într-un studiu la subiecți sănătoși, selexipag (400 mcg de două ori pe zi) nu a influențat efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internațional normalizat.

farmacocinetica

farmacocinetica selexipagului și a metabolitului său activ au fost studiate în principal pe subiecți sănătoși. Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului activ, după administrarea atât a unei doze unice, cât și a unei doze multiple, au fost proporționale cu doza până la o singură doză de 800 mcg și multipledoze de până la 1800 mcg de două ori pe zi.

la subiecții sănătoși, variabilitatea interindividuală a expunerii (aria de sub curbă față de doza interval, ASC) la starea de echilibru a fost de 43% și,respectiv, de 39% pentru selexipag și metabolitul activ. Variabilitatea intraindividuală a expunerii a fost de 24% și 19% pentru selexipag și, respectiv, activemetabolitul.

expunerile la selexipag și la metabolitul activ la starea de echilibru la pacienții cu HAP și la subiecții sănătoși au fost similare. Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului activ la pacienții cu HAP nu a fost influențată de severitatea bolii și nu s-a modificat în timp.

atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu HAP, după administrarea orală, expunerea la starea de echilibru la metabolitul activ este de aproximativ 3 până la 4 ori mai mare decât cea a selexipagului. Expunerea la activemetabolit este cu aproximativ 30% mai mare după administrarea orală, comparativ cu aceeași doză intravenoasă la subiecții sănătoși.

absorbție

biodisponibilitatea absolută a selexipagului este de aproximativ 49%. La administrarea orală,concentrațiile plasmatice maxime observate de selexipag și metabolitul său activ sunt atinse în aproximativ 1-3 ore, respectiv 3-4 ore.

în prezența alimentelor, absorbția selexipagului a fost prelungită, rezultând o întârziere a concentrației plasmatice maxime de vârf (Tmax) și o scădere cu ~30% a concentrației plasmatice maxime (Cmax). Expunerea la selexipag și la metabolitul activ (ASC) nu s-a modificat semnificativ în prezența alimentelor.

distribuție

volumul de distribuție al selexipagului la starea de echilibru este de 11, 7 L.

Selexipagul și metabolitul său activ se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (aproximativ 99% în total și în aceeași măsură de albumină și glicoproteina alfa1-acidă).

Metabolism

Selexipag este hidrolizat la metabolitul său activ (acid carboxilic liber) în ficat și intestin princarboxilesteraze. Metabolismul oxidativ, catalizat în principal de CYP2C8 și într-o măsură mai micăde CYP3A4, conduce la formarea de produse hidroxilate și dezalchilate. UGT1A3 șiugt2b7 sunt implicate în glucuronidarea metabolitului activ. Cu excepția activemetabolitului, niciunul dintre metaboliții circulanți din plasma umană nu depășește 3% din materialul total legat de medicament.

eliminare

eliminarea selexipagului se realizează predominant prin metabolizare, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 0, 8-2, 5 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal al metabolitului activ este de 6,2 – 13,5 ore. Există o acumulare minimă a metabolitului activ după administrarea repetată de două ori pe zi, ceea ce sugerează că timpul de înjumătățire eficient este cuprins între 3-4 ore. Clearance-ul total al selexipagului este de 17,9 L/oră.

excreție

într-un studiu la subiecți sănătoși cu selexipag marcat radioactiv, aproximativ 93% din materialul radioactiv a fost eliminat în fecale și doar 12% în urină. Nici selexipag, nici metabolitul său activau fost găsite în urină.

populații specifice

nu s-au observat efecte relevante clinic ale sexului, rasei, vârstei sau greutății corporale asupra farmacocineticii selexipagului și a metabolitului său activ la subiecții sănătoși sau la pacienții cu HAP.

vârstă

variabilele farmacocinetice (Cmax și ASC) au fost similare la subiecții adulți și vârstnici cu vârsta de până la 75 de ani. Nu a existat niciun efect al vârstei asupra farmacocineticii selexipagului și a activemetabolitului la pacienții cu HAP.

insuficiență hepatică

la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) sau moderată (clasa Child-Pugh B), expunerea la selexipag a fost de 2 și 4 ori mai mare decât cea observată la subiecții sănătoși. Expunerea la metabolitul activ al selexipagului a rămas aproape neschimbată la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și a fost dublată la subiecții cu insuficiență hepatică moderată .

pe baza modelării farmacocinetice a datelor dintr-un studiu efectuat la subiecți cu insuficiență hepatică, expunerea la metabolitul activ la starea de echilibru la subiecți cu insuficiență hepatică moderată(clasa Child-Pugh B) după un regim de administrare o dată pe zi este de așteptat să fie similară cu cea la subiecții sănătoși care primesc un regim de administrare de două ori pe zi. Expunerea la selexipag la starea de echilibru la acești pacienți în timpul unei scheme de tratament o dată pe zi este estimată a fi de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat o schemă de tratament de două ori pe zi.

insuficiență renală

o creștere cu 40-70% a expunerii (concentrația plasmatică maximă și aria de sub curba plasmaconcentrație-timp) la selexipag și metabolitul său activ a fost observată la subiecții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată la 15 mL/min/1,73 m2 și< 30ml/min / 1,73 m2) .

studii de interacțiune medicamentoasă

studii in Vitro

Selexipagul este hidrolizat la metabolitul său activ prin carboxilesteraze. Selexipagul și metabolitul său activ suferă ambele metabolizări oxidative în principal de către CYP2C8 și într-o măsură mai mică de CYP3A4. Glucuronidarea metabolitului activ este catalizată de UGT1A3 și UGT2B7.Selexipagul și metabolitul său activ sunt substraturi ale OATP1B1 și OATP1B3. Selexipag este asubstrat al P-gp, iar metabolitul activ este un substrat al transportorului proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP).

Selexipagul și metabolitul său activ nu inhibă și nu induc enzimele citocromului P450 și proteinele de transport la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

efectul inhibitorilor moderați ai CYP2C8 asupra expunerii la selexipag sau la metabolitul său activ nu a fost studiat. Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP2C8 poate rezulta într-o creștere semnificativă a expunerii la selexipag și la metabolitul său activ.

rezultatele studiilor in vivo privind interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în Figurile 1 și 2.

Figura 1: Efectul altor medicamente asupra UPTRAVI și a metabolitului său activ

*datele inhibitorilor ERA și PDE-5 din GRIPHON.

studii clinice

hipertensiune arterială pulmonară

efectul selexipagului asupra progresiei hap a fost demonstrat într-un studiu multicentric, dublu-orb,controlat cu placebo, în grup paralel, bazat pe evenimente (griphon) la 1156 pacienți cu HAP simptomatică (clasa funcțională OMS I , II , III și IV). Pacienții au fost randomizați fie la placebo (n = 582), fie la UPTRAVI (n = 574). Doza a fost crescută la intervale săptămânale cu creșteri de 200 mcg de două ori pe zi până la cea mai mare doză tolerată până la 1600 mcg de două ori pe zi.

obiectivul principal al studiului a fost timpul până la prima apariție până la sfârșitul tratamentului: a) deces, B)spitalizare pentru HAP, c) agravarea HAP care a dus la necesitatea transplantului pulmonar sau septostomie balonatrială, d) inițierea terapiei prostanoide parenterale sau a oxigenoterapiei cronice sau e)alte progresii ale bolii bazate pe o scădere cu 15% față de valoarea inițială a 6MWD plus agravarea clasei funcționale sau necesitatea terapiei suplimentare specifice HAP.

vârsta medie a fost de 48 de ani, majoritatea pacienților fiind albi (65%) și femei (80%). La momentul inițial, aproape toți pacienții făceau parte din clasa funcțională II și III a OMS.

HAP idiopatică sau ereditară a fost cea mai frecventă etiologie în populația studiată (58%)urmată de HAP asociată cu boala țesutului conjunctiv (29%), HAP asociată cu boala cardiacă congenitală cu șunturi reparate (10%), medicamente și toxine (2%) și HIV (1%).

la momentul inițial, majoritatea pacienților înrolați (80%) erau tratați cu o doză stabilă de antagonist al receptorilor de anendotelină (15%), un inhibitor al PDE-5 (32%) sau ambii (33%).

pacienții tratați cu selexipag au obținut doze în următoarele grupuri: 200-400 mcg (23%), 600-1000 mcg (31%) și 1200-1600 mcg (43%).

tratamentul cu UPTRAVI a determinat o reducere cu 40% (IÎ 99%: 22 până la 54%; valoarea log-rankp față-verso< 0,0001) a apariției evenimentelor din criteriul final primar comparativ cu placebo (Tabelul 2;Figura 3). Efectul benefic al UPTRAVI a fost atribuit în primul rând reducerii inospitalizării pentru HAP și reducerii altor evenimente de progresie a bolii (Tabelul 2). Beneficiul observat al UPTRAVI a fost similar indiferent de doza obținută atunci când pacienții au fost repartizați la cea mai mare doză tolerată .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
agravarea HAP care duce la necesitatea transplantului pulmonar sau septostomie atrială cu balon	1	0,2	2	0,3

nu se știe dacă numărul excesiv de decese din grupul cu selexipag este legat de medicamente, deoarece au existat atât de puține decese, iar dezechilibrul nu a fost observat până la 18 luni de la griphon.

figurile 4A, B și C arată timpul până la primele analize ale evenimentelor pentru componentele finale primare ale spitalizării pentru HAP (a), alte progresii ale bolii (B) și deces (C)—toate cenzurate la 7 zile după orice eveniment final primar (deoarece mulți pacienți cărora li s-a administrat placebo au trecut la labelUPTRAVI deschis în acest moment).

Figura 4 o spitalizare pentru HAP ca prim obiectiv în GRIPHON

figura 4b progresia bolii ca prim criteriu final în griphon

figura 4c moartea ca primul efect în griphon

efectul tratamentului UPTRAVI asupra timpului până la primul eveniment primar a fost consecvent indiferent de terapia HAP de fond (adică în combinație cu un ERA, PDE – 5i, ambele sau fără terapie de fond) (Figura 5).

Figura 5 analize de subgrup ale criteriului final principal în GRIPHON

notă: Grupul de curse „altele” nu este afișat în analiză, deoarece populația este mai mică de 30. EU = Numărul de pacienți randomizați la UPTRAVI cu evenimente, NU = Numărul de pacienți randomizați la UPTRAVI, EP = Numărul de pacienți Placebo cu evenimente, NP = Numărul de pacienți randomizați la Placebo, RR = risc relativ, IÎ = interval de încredere, Mărimea pătratelor reprezintă numărul de pacienți din subgrup.

notă: figura de mai sus prezintă efecte în diferite subgrupuri, toate fiind caracteristici de bază și toate au fost prespecificate. Limitele de încredere de 99% care sunt prezentate nu iau în considerare câte comparații au fost făcute și nici nu reflectă efectul unui anumit factor după ajustarea pentru toți ceilalți factori. Omogenitatea aparentă sau eterogenitatea între grupuri nu ar trebui să fie supra-interpretată.

Distanța de mers pe jos de 6 Minute (6MWD)

capacitatea de efort a fost evaluată ca obiectiv secundar. Modificarea mediană absolută de la linia de bază la săptămâna 26 în 6MWD măsurată la doza minimă (adică la aproximativ 12 ore după doză) a fost de +4 metri cu UPTRAVI și -9 metri în grupul placebo. Acest lucru a dus la un efect de tratament median corectat cu placebo de 12 metri (IÎ 99%: 1, 24 metri;față-verso p = 0,005).