Grupa farmacoterapeutică: antagoniști ai angiotensinei II, simplu, codul ATC: C09CA03

mecanism de acțiune

valsartanul este un antagonist al receptorilor angiotensinei II (Ang II) activ pe cale orală, potent și specific. Acționează selectiv asupra subtipului receptorului AT1, care este responsabil pentru acțiunile cunoscute ale angiotensinei II.

concentrațiile plasmatice crescute ale Ang II după blocarea receptorilor AT1 cu valsartan pot stimula receptorul AT2 deblocat, care pare să contrabalanseze efectul receptorului AT1.

valsartanul nu prezintă nicio activitate agonistă parțială la nivelul receptorului AT1 și are o afinitate mult (de aproximativ 20000 de ori) mai mare pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Se cunoaște că valsartanul nu se leagă sau blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a fi importante în reglarea cardiovasculară.

valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută și sub denumirea de kininază II) care transformă Ang I în Ang II și degradează bradikinina. Deoarece nu există niciun efect asupra ECA și nici o potențare a bradikininei sau a substanței P, este puțin probabil ca antagoniștii angiotensinei II să fie asociați cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidența tusei uscate a fost semnificativ (P<0, 05) mai mică la pacienții tratați cu valsartan decât la cei tratați cu un inhibitor ECA (2, 6% față de 7, 9%). Într-un studiu clinic la pacienți cu antecedente de tuse uscată în timpul tratamentului cu inhibitor ECA, 19, 5% dintre subiecții studiului cărora li s-a administrat valsartan și 19, 0% dintre cei cărora li s-a administrat un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68, 5% dintre cei tratați cu un inhibitor ECA (P<0, 05).

eficacitate și siguranță clinică

infarct miocardic Recent (numai 40 mg, 80 mg și 160 mg)

studiul clinic Valsartan In acut miocardic infarct (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinațional, dublu-orb la 14703 pacienți cu infarct miocardic acut și semne, simptome sau semne radiologice de insuficiență cardiacă congestivă și / sau semne de disfuncție sistolică a ventriculului stâng (manifestat ca fracție de ejecție 40% 35% prin ecocardiografie sau angiografie cu contrast ventricular). Pacienții au fost randomizați în decurs de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic la valsartan, captopril sau asocierea ambelor. Durata medie a tratamentului a fost de doi ani. Obiectivul final principal a fost timpul până la mortalitatea de orice cauză.

valsartanul a fost la fel de eficace ca captoprilul în reducerea mortalității de orice cauză după infarctul miocardic. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile cu valsartan (19,9%), captopril (19,5%) și valsartan + captopril (19,3%). Asocierea valsartanului cu captopril nu a adus beneficii suplimentare față de captopril în monoterapie. Nu a existat nicio diferență între valsartan și captopril în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză în funcție de vârstă, sex, rasă, terapii inițiale sau boala de bază. Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea timpului până la și reducerea mortalității cardiovasculare, spitalizarea pentru insuficiență cardiacă, infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat și accident vascular cerebral non-fatal (obiectiv final compus secundar).

profilul de siguranță al valsartanului a fost în concordanță cu evoluția clinică a pacienților tratați în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce privește funcția renală, dublarea creatininei serice a fost observată la 4,2% dintre pacienții tratați cu valsartan, 4,8% dintre pacienții tratați cu valsartan + captopril și 3,4% dintre pacienții tratați cu captopril. Întreruperile datorate diferitelor tipuri de disfuncție renală au apărut la 1, 1% dintre pacienții tratați cu valsartan, 1, 3% la pacienții cu valsartan + captopril și 0, 8% la pacienții cu captopril. O evaluare a funcției renale trebuie inclusă în evaluarea post-infarctului miocardic al pacienților.

nu a existat nicio diferență în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză, mortalitatea cardiovasculară sau morbiditatea atunci când beta-blocantele au fost administrate împreună cu combinația de valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în monoterapie. Indiferent de tratament, mortalitatea a fost mai mică în grupul de pacienți tratați cu un beta-blocant, sugerând că beneficiul cunoscut al beta-blocantului la această populație a fost menținut în acest studiu.

insuficiență cardiacă (numai 40 mg, 80 mg și 160 mg)

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinațional, cu valsartan, comparativ cu placebo, privind morbiditatea și mortalitatea la 5010 pacienți cu insuficiență cardiacă din clasa NYHA II (62%), III (36%) și IV (2%) cărora li s-a administrat tratamentul obișnuit cu FEVS<40% (lvidd)>2,9 cm/m2. Terapia inițială a inclus inhibitori ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) și beta-blocante (36%). Durata medie a urmăririi a fost de aproape doi ani. Doza zilnică medie de Valsartan în Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două obiective principale: mortalitatea de orice cauză (timpul până la deces) și mortalitatea compusă și morbiditatea insuficienței cardiace (timpul până la primul eveniment morbid) definite ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult fără spitalizare.

mortalitatea de toate cauzele a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (19, 7%) și placebo (19, 4%). Beneficiul principal a fost de 27,5% (IÎ 95%: 17 până la 37%) reducerea riscului de timp până la prima spitalizare cu insuficiență cardiacă (13, 9% față de 18, 5%). Rezultatele care par să favorizeze placebo (mortalitatea și morbiditatea compozite au fost de 21, 9% în grupul placebo față de 25, 4% în grupul valsartan) au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat tripla combinație de inhibitor ECA, beta-blocant și valsartan.

într-un subgrup de pacienți care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile morbidității au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ redusă cu valsartan comparativ cu placebo cu 33% (IÎ 95%: 6% până la 58%) (17,3% valsartan vs.27.1% placebo), iar riscul compozit de mortalitate și morbiditate a fost redus semnificativ cu 44% (24, 9% valsartan față de 42, 5% placebo).

la pacienții cărora li s-a administrat un inhibitor ECA fără beta-blocant, mortalitatea de orice cauză a fost similară (p=NS) în grupurile cu valsartan (21, 8%) și placebo (22, 5%). Riscul compozit de mortalitate și morbiditate a fost semnificativ redus cu 18,3% (IÎ 95%: 8% până la 28%) cu valsartan, comparativ cu placebo (31,0% față de 36,3%).

în populația globală cu Val-HeFT, pacienții tratați cu valsartan au prezentat o îmbunătățire semnificativă a clasei NYHA și semne și simptome de insuficiență cardiacă, incluzând dispnee, fatigabilitate, edeme și rales, comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu valsartan au prezentat o calitate a vieții mai bună, după cum s-a demonstrat prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life față de valoarea inițială la punctul final, comparativ cu placebo. Fracția de ejecție la pacienții tratați cu valsartan a fost semnificativ crescută și LVIDD a fost semnificativ redusă față de valoarea inițială la obiectivul final, comparativ cu placebo.

hipertensiune arterială (numai 80 mg, 160 mg și 320 mg)

administrarea valsartanului la pacienții cu hipertensiune arterială determină scăderea tensiunii arteriale fără a afecta frecvența pulsului.

la majoritatea pacienților, după administrarea unei doze orale unice, debutul activității antihipertensive are loc în decurs de 2 ore, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 de ore după administrare. În timpul administrării repetate, efectul antihipertensiv este prezent în mod substanțial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt atinse în decurs de 4 săptămâni și persistă în timpul terapiei pe termen lung. În combinație cu hidroclorotiazida, se obține o reducere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

întreruperea bruscă a valsartanului nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau alte evenimente clinice adverse.

la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie, s-a demonstrat că valsartanul reduce excreția urinară a albuminei. Studiul MARMAL (reducerea Micro albuminuriei cu Valsartan) a evaluat reducerea excreției urinare de albumină (EAU) cu valsartan (80-160 mg/od) față de amlodipină (5-10 mg/od), la 332 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vârsta medie: 58 ani; 265 bărbați) cu microalbuminurie (valsartan: 58 hectar/min; amlodipină: 55,4 Centar/min), tensiune arterială normală sau crescută și cu funcție renală conservată (creatinină sanguină <120 mmol/l). La 24 de săptămâni, EAU a fost redusă (p<0, 001) cu 42% (-24, 2 hectolitri/min; IÎ 95%: -40, 4 până la -19, 1) cu valsartan și cu aproximativ 3% (-1.IÎ 95%: -5, 6 până la 14, 9) cu amlodipină, în ciuda ratelor similare de reducere a tensiunii arteriale la ambele grupuri.

studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în continuare eficacitatea valsartanului în reducerea EAU la 391 de pacienți hipertensivi (BP=150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie medie=102%/min; 20-700%/min) și funcția renală conservată (valoarea medie a creatininei serice = 80% / l). Pacienții au fost randomizați la una din cele 3 doze de valsartan (160, 320 și 640 mg/od) și tratați timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost de a determina doza optimă de valsartan pentru reducerea EAU la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. La 30 de săptămâni, modificarea procentuală în EAU a fost semnificativ redusă cu 36% față de valoarea inițială pentru valsartan 160 mg (IÎ 95%: 22 până la 47%) și cu 44% pentru valsartan 320 mg (IÎ 95%: 31 până la 54%). S-a concluzionat că 160-320 mg de valsartan au produs reduceri relevante clinic în EAU la pacienții hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

două mari studii randomizate, controlate (ONTARGET (studiu global privind criteriul final de evaluare al telmisartanului în curs de desfășurare în monoterapie și în asociere cu Ramipril) și VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) au examinat utilizarea combinației dintre un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare sau diabet zaharat de tip 2 însoțit de dovezi de afectare a organelor finale. VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.

aceste studii nu au arătat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor renale și/sau cardiovasculare și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, leziuni renale acute și / sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie, prin urmare, utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (studiul Aliskiren privind diabetul de tip 2 utilizând criterii finale de evaluare a afecțiunilor cardiovasculare și renale) a fost un studiu conceput pentru a testa beneficiul asocierii aliskirenului la terapia standard a unui inhibitor ECA sau a unui blocant al receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli renale cronice, boli cardiovasculare sau ambele. Studiul a fost încheiat devreme din cauza unui risc crescut de rezultate adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost numeric mai frecvente în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu aliskiren decât în grupul tratat cu placebo.

copii și adolescenți

hipertensiune arterială

efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, la 561 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani și la 165 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani. Tulburările renale și urinare și obezitatea au fost cele mai frecvente afecțiuni medicale subiacente care ar putea contribui la hipertensiune la copiii înrolați în aceste studii.

experiență clinică la copii și adolescenți cu vârsta peste 6 ani

într-un studiu clinic la care au participat 261 pacienți hipertensivi copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, pacienții cu greutatea <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici, medii și mari), iar pacienții cu greutatea de 35 kg au primit 20, 80 și 160 mg valsartan comprimate zilnic (doze mici, medii și mari). La sfârșitul celor 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică într-o manieră dependentă de doză. În general, cele trei niveluri de doză de valsartan (scăzut, mediu și ridicat) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mm Hg față de valoarea inițială, respectiv. Pacienții au fost Re-randomizați pentru a continua fie să primească aceeași doză de valsartan, fie au fost trecuți la placebo. La pacienții care au continuat să primească doze medii și mari de valsartan, tensiunea arterială sistolică la valori minime a fost cu -4 și -7 mm Hg mai mică decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo. La pacienții cărora li s-a administrat doza mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică la nivelul jgheabului a fost similară cu cea a pacienților cărora li s-a administrat tratamentul cu placebo. În general, efectul antihipertensiv dependent de doză al valsartanului a fost consecvent în toate subgrupurile demografice.

în cel de-al doilea studiu clinic la care au participat 300 pacienți hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani, pacienții eligibili au fost randomizați pentru a li se administra valsartan sau Enalapril comprimate timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutatea între 18 kg și <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; cei între 35 kg și <80 kg au primit valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; cei 80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Reducerile tensiunii arteriale sistolice au fost comparabile la pacienții cărora li s-a administrat valsartan (15 mmHg) și enalapril (14 mm Hg) (valoarea p de non-inferioritate <0, 0001). Au fost observate rezultate consistente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri de 9, 1 mmHg și 8, 5 mmHg cu valsartan și, respectiv, enalapril.

într-un al treilea studiu clinic deschis, la care au participat 150 de pacienți hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, pacienților eligibili (tensiune arterială sistolică 95%, în funcție de vârstă, sex și înălțime) li s-a administrat valsartan timp de 18 luni pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Din cei 150 de pacienți care au participat la acest studiu, 41 de pacienți au primit, de asemenea, medicamente antihipertensive concomitente. Pacienții au fost dozați pe baza categoriilor lor de greutate pentru dozele inițiale și de întreținere. Pacienții cu greutatea de la 18 la < 35 kg, de la 35 la < 80 kg și de la 80 la < 160 kg au primit 40 mg, 80 mg și 160 mg, iar dozele au fost titrate la 80 mg, 160 mg și 320 mg, respectiv, după o săptămână. Jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n=75) au prezentat IRC, 29,3% (44) dintre pacienți având IRC în stadiul 2 (RFG 60 – 89 mL/min/1,73 m2) sau în stadiul 3 (RFG 30-59 mL/min/1,73 m2). Reducerile medii ale tensiunii arteriale sistolice au fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu IRC (valoarea inițială 131,9 mmHg) și 11.5 mmHg la pacienții fără IRC (valoarea inițială 135,1 mmHg). Procentul de pacienți care au atins controlul general al BP (atât BP sistolică cât și diastolică <percentila 95) a fost ușor mai mare în grupul CKD (79,5%) comparativ cu grupul non-CKD (72,2%).

experiență clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

au fost efectuate trei studii clinice la 291 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani. În aceste studii nu au fost înrolați copii cu vârsta sub 1 an.

în primul studiu la 90 de pacienți, răspunsul doză-răspuns nu a putut fi demonstrat, dar în cel de-al doilea studiu la 75 de pacienți, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, pentru a evalua răspunsul la doză al valsartanului la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani cu hipertensiune arterială, cu sau fără IRC, randomizați fie la 0, 25 mg/kg, fie la 4 mg / kg greutate corporală. La obiectivul final, reducerea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/ tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) cu valsartan 4, 0 mg/kg comparativ cu valsartan 0.25 mg/kg a fost de 8, 5/6, 8 mmHg și, respectiv, 4, 1/0, 3 mmHg; (p=0, 0157/p<0, 0001). În mod similar, subgrupul CKD a prezentat, de asemenea, reduceri ale MSBP/MDBP cu valsartan 4, 0 mg/kg comparativ cu 0, 25 mg/kg (9, 2/6, 5 mmHg față de 1, 2/ +1, 3 mmHg).

Agenția Europeană a medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu Valsartan la toate subgrupele de copii și adolescenți în ceea ce privește insuficiența cardiacă și insuficiența cardiacă după infarctul miocardic recent. 4. 2 Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.