in deze studie hebben we een 60 jaar oude database gebruikt om een innovatieve hypothese te onderzoeken: het idee dat dezelfde factor kan worden geassocieerd met tegengestelde/contrasterende resultaten. Om deze hypothese te testen, onderzochten we de associatie van socio-demografische factoren gekoppeld aan het risico op schizofrenie met uitzonderlijke sociale prestaties. Van de vijf onderzochte factoren vertoonden er twee (seizoensgeboorte en migratie) geen significant verband. De andere drie factoren (stedelijke geboorte, gevorderde vaderlijke leeftijd en eerstgeborene) toonden een associatie met uitzonderlijke sociale prestaties in dezelfde richting als bij schizofrenie. Deze bevindingen suggereren dat deze factoren niet schadelijk zijn op zich, maar de variabiliteit en de waarschijnlijkheid van extreme (positieve of negatieve) uitkomsten verhogen.het is echter belangrijk op te merken dat de huidige analyses beperkingen hebben die inherent zijn aan de algemene opzet van het onderzoek en het feit dat het lang na de verzameling van de gegevens is uitgevoerd.

Case-control (of case-referent) studies zijn retrospectief en hangen dus af van de kwaliteit van de gegevensregistratie. Zij kunnen ook onderhevig zijn aan vertekening en niet-vergelijkbaarheid (tussen gevallen en controles)27. Aan de andere kant zijn zij tijd-en inspanningsefficiënter en in het geval van zeer zeldzame resultaten (zoals in de onderhavige studie) de enige haalbare optie28. Om het risico van vooringenomenheid te minimaliseren, hebben we verschillende stappen ondernomen om de vergelijkbaarheid tussen de presteerders en de algemene populatie voor alle mogelijke verstorende factoren (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht, geboortejaar) zo goed mogelijk te waarborgen, gezien de beschikbare gegevens.

een andere mogelijke beperking van deze studie is dat de factoren die verband houden met sommige van de onderzochte variabelen (bijvoorbeeld urbaniciteit, migratie) in de loop van de tijd kunnen zijn veranderd en de meeste gegevens die deze factoren aan schizofrenie koppelen, zijn recenter. Als voorbeeld, luchtvervuiling geassocieerd met stedelijk leven was anders 60 jaar geleden. Echter, voor alle hier bestudeerde factoren, de eerste gepubliceerde associaties met schizofrenie vóór de publicatie van de oorspronkelijke studie door het INED. Bovendien, met uitzondering van de ouderlijke leeftijd29, in de eerste helft van de 20e eeuw, de bevindingen werden al bevestigd door verschillende studies (zie referenties in Stompe et al. 199930,31,32,33). Ondanks deze opmerkelijke stabiliteit van de bevindingen, is een recenter onderzoek naar de associatie tussen prestatie en deze (en andere) factoren nodig om deze potentiële beperking van onze studie te overwinnen.

bij elke veralgemening van deze bevindingen moet er ook rekening mee worden gehouden dat het geanalyseerde monster beperkt was tot mannen en dat niet alle in aanmerking komende proefpersonen werden opgenomen (d.w.z. beantwoordden de enquête).

de eerste studie uit 1957 leverde vergelijkingen op tussen de presteerders en de algemene populatie voor vier van de vijf variabelen die we analyseerden: migratie, urbaniteit, leeftijd van de vader en eerstgeborene. Er zijn echter een aantal belangrijke methodologische verschillen tussen onze studie en de initiële (INED) studie die de heranalyse van de gegevens rechtvaardigen. In de eerste plaats werden in de studie van 1957 alleen beschrijvende basisstatistieken (gemiddelde, percentages) gerapporteerd en werden verschillen niet op statistische significantie getest. Ten tweede werden voor sommige analyses de twee populaties niet met elkaar vergeleken (bijvoorbeeld voor Migratie: het controlemonster was niet beperkt tot proefpersonen ouder dan 35 jaar) of de vergelijking werd niet aangepast voor belangrijke verstorende factoren (d.w.z. voor de leeftijd van de moeder bij het analyseren van de rol van de vaderlijke leeftijd). Met uitzondering van de migratie (waarvoor in de eerste studie een hoger percentage migranten onder de presteerders werd gemeld) zijn de conclusies van die studie echter in overeenstemming met het huidige onderzoek.

in onze studie toonde urbaniciteit een zeer grote of te bereiken, en dit verdient een meer gedetailleerde discussie. Het stedelijk milieu is complex en de geboorte in de stad moet eerder worden gezien als een marker van verhoogd risico dan als een risicofactor op zich. Het stedelijk milieu wordt in verband gebracht met een grotere bevolkingsdichtheid, vervuiling, lawaai, verhoogd infectierisico, meer sociale stress, minder lichaamsbeweging, maar ook meer sociale interacties, en een betere toegang tot gezondheidszorg en onderwijs34. Hoewel de specifieke factoren in verband met urbaniciteit die het risico op schizofrenie verhogen niet bekend zijn, wijzen verschillende aanwijzingen op een zeer vroege invloed (rond de geboorte)35. Evenzo hebben onze gegevens betrekking op de geboorteplaats. Hoewel de richting van het effect, zoals we veronderstelden, in dezelfde richting is als bij schizofrenie, is het mogelijk dat de associatie te wijten is aan verschillende factoren (bijvoorbeeld verhoogd infectierisico voor schizofrenie en betere toegang tot onderwijs voor prestatie). Tenzij de exacte factoren in verband met elk resultaat worden ontdekt, kan deze mogelijkheid niet worden bevestigd noch uitgesloten.

een specifieke beslissing die discussie verdient, is de keuze van de drempel voor de definitie van urbaniteit. De in deze studie gebruikte drempel (2000 personen) werd opgelegd door de beschikbaarheid van gegevens en lijkt vrij klein. Het is echter opmerkelijk dat toen bijna de helft van de bevolking op het platteland werd geboren toen deze definitie werd gebruikt (48,9% in 1901). Bovendien, als een urbaniciteitsfactor alleen aanwezig zou zijn in grotere steden (bijvoorbeeld met meer dan 10.000 mensen), zou de OR die we berekenden eigenlijk een onderschatting van het werkelijke effect zijn.

van de demografische factoren die van belang zijn voor deze studie, is de enige die reeds bekend staat als gerelateerd aan uitzonderlijke prestaties in de literatuur de geboorterang. De literatuur over dit onderwerp is overvloedig, wat suggereert dat eerstgeborenen vaker worden gevonden onder uitzonderlijke presteerders. Eerdere studies zijn bekritiseerd voor hun methoden (selectie van de achievers groep, matching noemer groep en statistische methoden)36; maar meer recente en rigoureuze studies, evenals recente reviews van de literatuur, hebben dit effect bevestigd 37,38. Anderzijds moet echter worden benadrukt dat de eerstgeborene onder de hier bestudeerde factoren de factor is waarvoor het bewijs van een verband met het risico op schizofrenie het zwakst is. Niet alle studies vonden een verhoging van het risico geassocieerd met de geboorte rang. Echter, toen ze het deden was, met een zeer paar uitzonderingen, geassocieerd met het zijn van de eerstgeborene (zie Stompe et al.30 voor een overzicht van de studies). In verscheidene van deze eerdere onderzoeken was de overmaat aan risico bij eerstgeborenen beperkt tot mannen. In overeenstemming met deze gegevens heeft de grootste studie tot nu toe (naar onze weten) – gebaseerd op de studie van de Noord – Finland 1966 geboorte cohort-ook een overmatig risico op schizofrenie bij eerstgeborene males gevonden 5.het is ook van belang dat twee andere potentiële risicofactoren voor schizofrenie (die hier niet zijn onderzocht) verband houden met uitzonderlijke prestaties en diversificatiefactoren kunnen zijn: traumatische ervaringen bij kinderen en familiegeschiedenis van psychose39,40,41,42.

drie van de in onze studie geteste factoren (stedelijke geboorte, eerstgeborenen en een vader ouder dan 35 jaar) lieten een verband zien in de voorspelde richting, dat wil zeggen dezelfde richting voor zowel positieve als negatieve resultaten. De onderstaande discussie richt zich op deze bevindingen en hun mogelijke verklaringen.

allereerst, enkele decennia geleden, Meehl overtuigend betoogd (en Standing et al.43 empirisch geïllustreerd) dat in de psychologie, de sociale wetenschappen en de biologie “alles tot op zekere hoogte correleert met al het andere” wanneer de subject-karakteristieken betrokken zijn44. Zo kan worden betoogd dat onze bevindingen triviaal zijn en een gevolg van wat Meehl de “crud factor”had genoemd. Onze aanpak was echter anders dan de nulhypothese die Meehl bekritiseerde. Wij waren tegen twee alternatieve hypothesen. De eerste is de” klassieke ” hypothese van uniform schadelijke effecten van de risicofactoren, en de tweede is de hypothese van het diversifiëren van factoren die dezelfde richtingseffecten op de gecontrasteerde resultaten voorspelden. Onze conclusies zijn dus voornamelijk gebaseerd op de richting van de verschillen in plaats van op de statistische significantie van de tests. Bovendien, als men onze vooronderstelling van schizofrenie en sociale prestatie aanvaardt als zijnde aan tegenovergestelde uiteinden van een continuüm van uitkomsten, zou een monotone correlatie (zoals voorspeld door Meehl ‘ s crud factor) consistent zijn met de eerste (“klassieke” dwz risicofactor) hypothese in tegenstelling tot wat we waargenomen.

een tweede mogelijke verklaring is een van een valse gelijkenis in de associaties met de twee uitkomsten. Inderdaad, de bestudeerde variabelen kunnen meer worden gezien als markers van verhoogd risico, geassocieerd met tal van andere factoren. Een van die factoren zou de effectieve factor kunnen zijn voor een resultaat, en een andere zou de effectieve factor kunnen zijn voor het tegenovergestelde resultaat (zoals hierboven in de discussie over urbaniciteit wordt voorgesteld). De twee uitkomsten zouden dus beide gerelateerd zijn aan dezelfde variabele (marker) maar om verschillende redenen.

een andere interpretatie zou kunnen zijn dat, zelfs als de effectieve factor voor de twee uitkomsten gelijk is, de effecten ervan verschillend zijn, en misschien zelfs tegengesteld, afhankelijk van de kenmerken van het individu. Bijvoorbeeld, de eerstgeborene kan leiden tot meer eisen en verantwoordelijkheden. De impact hiervan op factoren als zelfrespect, emotioneel meesterschap en autonomie, en uiteindelijk op prestatie zal uiteraard afhangen van de capaciteiten van het individu om te reageren op/beheersen van de eisen.

deze hypothesen (van onechte gelijkenis of verschillende individuele kenmerken) impliceren echter voor elke variabele die met tegengestelde uitkomsten wordt geassocieerd, het bestaan van specifieke, specifieke verklaringen/mechanismen. De veelheid van gevallen waarin tegengestelde uitkomsten worden geassocieerd met dezelfde factor zou, volgens het occamiaanse eenvoud Principe, suggereren dat een gemeenschappelijk mechanisme een betere verklaring zou kunnen zijn.

Er zijn verschillende theoretische kaders, die kunnen worden gezien als variaties van hetzelfde idee, die deze bevindingen kunnen verklaren. Op het gebied van onderzoek naar uitzonderlijke prestaties noemde Simonton dergelijke externe factoren “diversificatie van ervaringen”45. Feinberg en Irizarry suggereerden dat genetische factoren ook de neiging tot fenotypische variabiliteit zouden kunnen beà nvloeden, zonder het gemiddelde fenotype in een populatie11 te veranderen. De biologische gevoeligheid voor context en de differentiële gevoeligheid voor contexttheorieën suggereren beide dat, gebaseerd op genetische achtergrond en omgevingsfactoren, sommige individuen vatbaarder zijn dan anderen voor zowel negatieve als positieve invloeden (en dus uitkomsten)7. In het licht van deze theorieën, de factoren die we vonden geassocieerd met uitzonderlijke prestatie zou kunnen zijn “diversificatie factoren” die een hogere gevoeligheid voor het effect van zowel positieve als negatieve invloeden te bevorderen. Het nettoresultaat zou meer divers zijn en een hoger percentage extreme resultaten.

sommige auteurs hebben al gesuggereerd dat genetische risicofactoren voor psychose ook een hoge prestatie en/of creativiteit40,46 voorspellen. Dit feit zou de “evolutionaire paradox van schizofrenie” kunnen verklaren en waarom allelen die een risico vormen voor vruchtbaarheidsstoornissen, zoals schizofrenie, kunnen blijven bestaan door een evenwicht tussen selectie, aangezien de negatieve effecten ervan worden gecompenseerd door potentiële voordelen 9,47,48.

de mechanismen waardoor milieudiversifiërende factoren hun werking uitoefenen, zijn op dit moment speculatief, maar epigenetische mechanismen zijn voor de hand liggen11,49. Het is van belang dat jeugdtrauma, een factor die is geassocieerd met zowel uitzonderlijke prestaties als schizofrenie, ook in verband is gebracht met epigenetische veranderingen50. Epigenetische veranderingen in genen gerelateerd aan dopaminerge werking, die zowel in verband gebracht zijn met schizofrenie en (scholastische) prestatie, kunnen onze bevindingen verklaren 47,51.

hoewel deze hypothese aantrekkelijk lijkt, moeten een aantal punten worden opgemerkt. Ten eerste moeten onze bevindingen worden bevestigd en uitgebreid tot vrouwelijke proefpersonen en andere risicofactoren. Studies die een grote en adequate selectie van te meten risico-en verstorende factoren mogelijk maken, zijn noodzakelijk. Aangezien meer van deze factoren worden geà dentificeerd, zou het bestuderen van hun gemeenschappelijkheden en interactie kunnen wijzen op de mechanismen waarmee zij hun acties uitoefenen.

bovendien zullen epigenetische studies (zoals DNA-methylering en Histon-modificaties) en interactiestudies naar gen-omgeving waarschijnlijk de biologische onderbouwing van de associatie van hoge prestaties met omgevingsfactoren die het risico op schizofrenie verhogen, verhelderen.

de studies die gebruik maken van dit raamwerk van verwante hypothesen (diversificatie van ervaringen, differentiële gevoeligheid, gevoeligheid voor context) hebben voornamelijk betrekking op psychologische/gedragsuitkomsten. Hoewel niets lijkt te verzetten tegen het bestaan van hetzelfde mechanisme in de ontwikkeling en pathologie van andere organen/systemen, moet dit nog worden onderzocht. Zoals in de inleiding is aangegeven, is het een uitdaging om te bepalen wat een uitzonderlijk positief resultaat is.

een hiermee samenhangende vraag heeft betrekking op de specificiteit van het effect van diversificatiefactoren. Hoewel er op dit moment geen direct bewijs is, wijzen studies die gebruik maken van het “risk factor – negative outcome”-paradigma erop dat er, althans voor sommige factoren, geen domeinspecificiteit is (bijvoorbeeld studies over de Nederlandse hongersnood hebben een verhoogd risico op hart-en vaatziekten, obesitas, diabetes en schizofrenie uitgewezen52,53,54,55).

concluderend stelden we vast dat verschillende factoren (of markers) geassocieerd met een verhoogd risico op een ongewenst resultaat (schizofrenie) ook geassocieerd worden met een positief resultaat (uitzonderlijke sociale prestatie). Deze bevinding wijst op de noodzaak om alle mogelijke positieve of negatieve gevolgen van een gegeven factor te beoordelen. Indien dit wordt bevestigd, kan dit een aantal belangrijke gevolgen hebben: voor het onderzoek, ons inzicht in mechanismen van normale en pathologische ontwikkeling en voor de manier waarop preventieve strategieën worden ontworpen en de resultaten daarvan worden beoordeeld.