CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. När åtkomst till beta-receptorställen blockeras av propranolol, kronotropa, inotropa och vasodilatorsvar på beta-adrenerg stimulering minskas proportionellt. Vid doser som är större än vad som krävs för beta-blockad utövar propranolol också en kinidinliknande eller anestetisk membranverkan, vilket påverkar hjärtverkningspotentialen. Betydelsen av membranverkan vid behandling av arytmier är osäker.

verkningsmekanism

effekterna av propranolol beror på selektiv blockad av beta-adrenerga receptorer, vilket lämnar alfa-adrenerga svar intakta. Det finns två väl karakteriserade subtyper av beta-receptorer (beta1 och beta2); propranolol interagerar lika med båda subtyperna. Beta1-adrenerga receptorer finns främst i hjärtat. Blockad av hjärt beta1 – adrenerga receptorer leder till en minskning av aktiviteten hos både normala och ektopiska pacemakerceller och en minskning av A-V-nodal ledningshastighet. Alla dessa åtgärder kan bidra till antiarytmisk aktivitet och kontroll av ventrikulär hastighet under arytmier. Blockad av hjärt beta1 – adrenerga receptorer minskar också myokardiell kraft av sammandragning och kan provocera hjärtkompensation hos patienter med minimal hjärtreserv.

Beta2-adrenerga receptorer finns övervägande i glattmuskel-vaskulär, bronkial, gastrointestinal och genitourinär. Blockad av dessa receptorer resulterar i förträngning. Kliniskt kan propranolol förvärra andningssymtom hos patienter med obstruktiva lungsjukdomar som astma och emfysem (se kontraindikationer och varningar).

propranolols betablockerande effekter kan hänföras till dess S(-) enantiomer.

farmakokinetik och läkemedelsmetabolism

Distribution

Propranolol har en distributionshalveringstid (t-alfa-alfa) på 5-10 minuter och en distributionsvolym på cirka 4 till 5 L/kg. Cirka 90% av cirkulerande propranolol är bunden till plasmaproteiner. Bindningen är enantiomer-selektiv. S-isomeren är företrädesvis bunden till alfa1 glykoprotein och R-isomeren är företrädesvis bunden till albumin.

Metabolism och Elimination

eliminationshalveringstiden (t Macau beta) är mellan 2 och 5,5 timmar. Propranolol metaboliseras i stor utsträckning med de flesta metaboliter som förekommer i urinen. De viktigaste metaboliterna inkluderar propranolol glukuronid, naftyloxymjölksyra och glukuronsyra och sulfatkonjugat av 4-hydroxi propranolol. Efter intravenös engångsdos svarar oxidativa produkter i sidokedjan för cirka 40% av metaboliterna, direkta konjugeringsprodukter för cirka 45-50% av metaboliterna och ringoxidativa produkter för cirka 10-15% av metaboliterna. Av dessa har endast den primära ringoxidativa produkten (4-hydroxipropranolol) beta-adrenerg receptorblockerande aktivitet.

In vitro-studier har visat att den aromatiska hydroxyleringen av propranolol katalyseras huvudsakligen av polymorf CYP2D6. Sidokedjans oxidation medieras huvudsakligen av CYP1A2 och till viss del av CYP2D6. 4-hydroxipropranolol är en svag hämmare av CYP2D6.

farmakodynamik

När propranololkoncentrationen ökar, ökar dess betablockerande effekt, vilket framgår av en minskning av träningsinducerad takykardi (n=6 normala volontärer).

speciella populationer

pediatrisk

farmakokinetiken för propranolol har inte undersökts hos patienter under 18 år. Propranololinjektion rekommenderas inte för behandling av hjärtarytmier hos barn.

geriatrisk

förhöjda plasmakoncentrationer av propranolol, en längre genomsnittlig eliminationshalveringstid (254 mot 152 minuter) och minskad systemisk clearance (8 mot 13 mL/kg / min) har observerats hos äldre försökspersoner jämfört med unga försökspersoner. Den uppenbara distributionsvolymen verkar emellertid vara likartad hos äldre och unga personer. Dessa fynd tyder på att dosjustering av propranolol injektion kan krävas för äldre patienter (se försiktighetsåtgärder).

kön

intravenöst administrerat propranolol utvärderades hos 5 kvinnor och 6 män. Justerat för vikt sågs inga könsrelaterade skillnader i eliminationshalveringstid, distributionsvolym, proteinbindning eller systemisk clearance.

fetma

i en studie av intravenöst administrerat propranolol hade överviktiga patienter en högre AUC (161 mot 109 timmar·Kg/L) och lägre total clearance än icke-överviktiga patienter. Plasmaproteinbindningen av Propranolol var likartad i båda grupperna.

njurinsufficiens

farmakokinetiken för propranolol och dess metaboliter utvärderades hos 15 personer med varierande grad av njurfunktion efter administrering av propranolol via intravenösa och orala vägar. Jämfört med normala patienter observerades en ökning av fekal utsöndring av propranololkonjugat hos patienter med ökat nedsatt njurfunktion. Propranolol utvärderades också hos 5 patienter med kroniskt njursvikt, 6 patienter med regelbunden dialys och 5 friska försökspersoner efter en oral engångsdos på 40 mg propranolol. De maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) av propranolol i gruppen med kronisk njursvikt var 2 – till 3 gånger högre (161 ng/mL) än de som observerades hos dialyspatienterna (47 ng/mL) och hos friska försökspersoner (26 ng/mL). Plasmaclearance av Propranolol reducerades också hos patienter med kronisk njursvikt.

kroniskt njursvikt har associerats med en minskning av läkemedelsmetabolism via nedreglering av levercytokrom P450-aktivitet.

leverinsufficiens

Propranolol metaboliseras i stor utsträckning i levern. I en studie utförd på 6 normala personer och 20 patienter med kronisk leversjukdom, inklusive levercirros, administrerades 40 mg r-propranolol intravenöst. Jämfört med normala patienter hade patienter med kronisk leversjukdom minskat clearance av propranolol, ökad distributionsvolym, minskad proteinbindning och avsevärd variation i halveringstiden. Försiktighet bör iakttas när propranolol används i denna population. Man bör överväga att sänka dosen av intravenös propranolol hos patienter med leverinsufficiens (se försiktighetsåtgärder).

tyreoideadysfunktion

inga farmakokinetiska förändringar observerades hos hypertyreoideapatienter eller hypotyreoideapatienter jämfört med motsvarande eutyreoidtillstånd. Dosjustering verkar inte vara nödvändig för någon patientpopulation baserat på farmakokinetiska fynd.

läkemedelsinteraktioner

interaktioner med substrat, hämmare eller inducerare av cytokrom P-450-enzymer

eftersom propranolols metabolism involverar flera vägar i cytokrom P-450-systemet (CYP2D6, 1a2, 2C19) kan administrering av propranolol med läkemedel som metaboliseras av eller påverkar aktiviteten (induktion eller hämning) av en eller flera av dessa vägar leda till kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner (se försiktighetsåtgärder: läkemedelsinteraktioner).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Ingen interaktion observerades med omeprazol.

inducerare av hepatisk läkemedelsmetabolism

blodnivåer av propranolol kan minskas genom administrering av propranolol med inducerare såsom rifampin och etanol. Cigarettrökning inducerar också levermetabolism och har visat sig öka upp till 100% clearance av propranolol, vilket resulterar i minskade plasmakoncentrationer.

kardiovaskulära läkemedel

antiarytmika

AUC för propafenon ökas med mer än 200% vid samtidig administrering av propranolol.

metabolismen av propranolol reduceras genom samtidig administrering av kinidin, vilket leder till en 2-till 3-faldig ökad blodkoncentration och större beta-blockad.

metabolismen av lidokain hämmas genom samtidig administrering av propranolol, vilket resulterar i en 25% ökning av lidokainkoncentrationer.

kalciumkanalblockerare

medelvärdet av Cmax och AUC för propranolol ökas med 50% respektive 30% vid samtidig administrering av nisoldipin och med 80% och 47% vid samtidig administrering av nikardipin.

medelvärdena för Cmax och AUC för nifedipin ökas med 64% respektive 79% genom samtidig administrering av propranolol.

Propranolol påverkar inte farmakokinetiken för verapamil och norverapamil. Verapamil påverkar inte farmakokinetiken för propranolol.

icke-kardiovaskulära läkemedel

migränläkemedel

administrering av zolmitriptan eller rizatriptan med propranolol resulterade i ökade koncentrationer av zolmitriptan (AUC ökade med 56% och Cmax med 37%) eller rizatriptan (AUC och Cmax ökade med 67% respektive 75%).

teofyllin

samtidig administrering av teofyllin och propranolol minskar teofyllinclearance med 33% till 52%.

bensodiazepiner

Propranolol kan hämma metabolismen av diazepam, vilket resulterar i ökade koncentrationer av diazepam och dess metaboliter. Diazepam förändrar inte farmakokinetiken för propranolol.farmakokinetiken för oxazepam, triazolam, lorazepam och alprazolam påverkas inte av samtidig administrering av propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Samtidig administrering med aluminiumhydroxidgel (1200 mg) resulterade i en 50% minskning av propranololkoncentrationer.

samtidig administrering av metoklopramid och propranolol hade ingen signifikant effekt på propranolols farmakokinetik.

lipidsänkande läkemedel

samtidig administrering av kolesteramin eller kolestipol med propranolol resulterade i upp till 50% minskning av propranololkoncentrationer.

samtidig administrering av propranolol med lovastatin eller pravastatin minskade AUC med 20% till 25% för båda, men förändrade inte deras farmakodynamik. Propranolol hade ingen effekt på farmakokinetiken för fluvastatin.

Warfarin

samtidig administrering av propranolol och warfarin har visat sig öka warfarins biotillgänglighet och öka protrombintiden.

kliniska studier

i en serie av 225 patienter med supraventrikulär (n=145), ventrikulär (n=69) eller båda (n=11) arrytmier resistenta mot digitalis administrerades intravenös propranololhydroklorid i enstaka doser, i genomsnitt 1 till 5 mg. Ungefär en fjärdedel av patienterna med supraventrikulära arytmier (vanligtvis de med sinus eller förmakstakykardi) återgick till normal sinusrytm. Ungefär hälften hade symtom förbättrats antingen genom en minskning av ventrikulär hastighet eller en dämpning av frekvens eller svårighetsgrad av paroxysmala attacker.

ungefär hälften av patienterna med ventrikulära arytmier (vanligtvis de med frekventa PVCs) återgick till normal sinusrytm eller svarade med en minskning av ventrikulär hastighet.

liknande fynd sågs i en serie av 25 Bantu-patienter med förmaksflimmer (n=16), sinus takykardi (n=5) och multifokala ventrikulära extrasystoler (n=9).

i en annan serie hade 7 av 8 patienter med digitalisrelaterad takyarytmi minskad ventrikulär hastighet efter intravenös propranolol. På liknande sätt begränsad klinisk erfarenhet har visat att intravenös propranolol kommer att bromsa ventrikulär hastighet hos patienter med Wolff-Parkinson-White syndrom eller med takykardi associerad med tyrotoxikos.

Aktivitetsstart är vanligtvis inom fem minuter.