klinisk farmakologi

verkningsmekanism

Selexipag är en oral prostacyklinreceptor (IP-receptor) agonist som strukturellt skiljer sig frånprostacyclin. Selexipag hydrolyseras av karboxylesteras 1 för att ge sin aktiva metabolit, som är ungefär 37 gånger så potent som selexipag. Selexipag och den aktiva metaboliten är selektivaför IP-receptorn jämfört med andra prostanoidreceptorer (EP1-4, DP, FP och TP).

farmakodynamik

Hjärtelektrofysiologi

vid den maximalt tolererade dosen på 1600 mcg två gånger dagligen förlänger selexipag inte QTinterval i någon kliniskt relevant utsträckning.

trombocytaggregation

både selexipag och dess aktiva metabolit orsakade koncentrationsberoende hämning av plateletaggregation in vitro med en IC50 på 5,5 respektive 0,21. Vid kliniskt relevanta koncentrationer sågs emellertid ingen effekt på trombocytaggregationstestparametrar efter upprepad dosering av selexipag hos friska försökspersoner från 400 mikrogram upp till 1800 mikrogram två gånger dagligen.

pulmonell hemodynamik

en klinisk fas 2-studie utvärderade hemodynamiska variabler efter 17 veckors behandling hos patientermed PAH WHO funktionsklass II-III och samtidigt fick endotelinreceptorantagonister (ERAs) och/eller fosfodiesteras typ 5 (PDE-5) – hämmare. Patienter som titrerarelexipag till en individuellt tolererad dos (200 mcg två gånger dagligen steg upp till 800 mcg två gånger dagligen) (N=33) uppnådde en statistiskt signifikant genomsnittlig minskning av pulmonell vaskulär resistansav 30,3% (95% konfidensintervall -44,7%, -12,2%) och en ökning av hjärtindex(median behandlingseffekt) på 0,41 L/min/m2 (95% CI 0,10, 0,71) jämfört med placebo (N=10).

läkemedelsinteraktion

i en studie på friska försökspersoner påverkade selexipag (400 mcg två gånger om dagen) inte denfarmakodynamiska effekten av warfarin på det internationella normaliserade förhållandet.

farmakokinetik

farmakokinetiken för selexipag och dess aktiva metabolit har studerats främst i hälsoämnen. Farmakokinetiken för selexipag och den aktiva metaboliten, efter både enkel – och flerdosadministrering, var dosproportionell upp till en enstaka dos på 800 mcg och multipledoser på upp till 1800 mcg två gånger dagligen.

hos friska försökspersoner var variabiliteten mellan försökspersoner i exponering (area under kurvan över ett dosintervall, AUC) vid steady-state 43% respektive 39% för selexipag respektive den aktiva metaboliten. Den intraindividuella variabiliteten i exponeringen var 24% respektive 19% för selexipag respektive aktivmetaboliten.

exponeringen för selexipag och den aktiva metaboliten vid steady-state hos PAH-patienter och hälsoämnen var likartad. Farmakokinetiken för selexipag och den aktiva metaboliten hos Pahpatienter påverkades inte av sjukdomens svårighetsgrad och förändrades inte med tiden.

både hos friska försökspersoner och PAH-patienter, efter oral administrering, är exponeringen vid steady – state för den aktiva metaboliten ungefär 3 till 4 gånger den för selexipag. Exponeringen för aktivmetaboliten är cirka 30% högre efter oral administrering jämfört med samma dos hos friska försökspersoner.

Absorption

selexipags absoluta biotillgänglighet är cirka 49%. Vid oral administrering uppnås maximala observerade plasmakoncentrationer av selexipag och dess aktiva metabolitinom ca 1-3 timmar respektive 3-4 timmar.

i närvaro av föda förlängdes absorptionen av selexipag vilket resulterade i en fördröjd tid topeak koncentration (Tmax) och ~30% lägre maximal plasmakoncentration (Cmax). Exponeringen för elexipag och den aktiva metaboliten (AUC) förändrades inte signifikant i närvaro av föda.

Distribution

distributionsvolymen för selexipag vid steady state är 11, 7 L.

Selexipag och dess aktiva metabolit binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 99% intotalt och i samma utsträckning till albumin och alfa1-surt glykoprotein).

Metabolism

Selexipag hydrolyseras till sin aktiva metabolit (fri karboxylsyra) i levern och tarmen avkarboxylesteraser. Oxidativ metabolism, katalyserad huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckningav CYP3A4, leder till bildandet av hydroxylerade och dealkylerade produkter. UGT1A3 ochugt2b7 är involverade i glukuronidering av den aktiva metaboliten. Förutom den aktivemetaboliten överstiger ingen av de cirkulerande metaboliterna i human plasma 3% av det totala läkemedelsrelaterade materialet.

eliminering

eliminering av selexipag sker huvudsakligen via metabolism med en genomsnittlig terminal halveringstid på 0, 8-2, 5 timmar. Den aktiva metabolitens terminala halveringstid är 6,2-13,5 timmar. Det finns minimal ackumulering av den aktiva metaboliten vid upprepad administrering två gånger dagligen vilket tyder på att den effektiva halveringstiden ligger inom intervallet 3-4 timmar. Det totala kroppsclearance för selexipag är 17,9 L/timme.

utsöndring

i en studie på friska försökspersoner med radioaktivt märkt selexipag eliminerades cirka 93% av det radioaktiva läkemedelsmaterialet i avföring och endast 12% i urin. Varken selexipag eller dess aktiva metabolitefanns i urinen.

specifika populationer

inga kliniskt relevanta effekter av kön, ras, ålder eller kroppsvikt på farmakokinetiken för selexipag och dess aktiva metabolit har observerats hos friska försökspersoner eller PAH-patienter.

ålder

de farmakokinetiska variablerna (Cmax och AUC) var likartade hos vuxna och äldre personer upp till 75 års ålder. Det fanns ingen effekt av ålder på farmakokinetiken för selexipag och aktivmetaboliten hos PAH-patienter.

nedsatt leverfunktion

hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion var exponeringen för selexipag 2 och 4 gånger högre än hos friska försökspersoner. Exponeringen för selexipags aktivmetabolit var nästan oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion och fördubblades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion .

baserat på farmakokinetisk modellering av data från en studie på försökspersoner med nedsatt leverfunktion, förväntas exponeringen för den aktiva metaboliten vid steady state hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion(Child-Pugh klass B) efter en dos en gång dagligen likna den hos friska försökspersoner som får en dos två gånger dagligen. Exponeringen för selexipag vid steady state hos dessa patienter under en dos en gång dagligen förväntas vara ungefär 2 gånger högre än hos friska försökspersoner som får en dos två gånger dagligen.

nedsatt njurfunktion

en 40-70% ökning av exponeringen (maximal plasmakoncentration och area under plasmakoncentration-tidskurvan) för selexipag och dess aktiva metabolit observerades hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet 15 ml/min/1,73 m2 och < 30 ml/min/1,73 m2) .

Läkemedelsinteraktionsstudier

in Vitro-studier

Selexipag hydrolyseras till sin aktiva metabolit av karboxylesteraser. Selexipag och dess aktivmetabolit genomgår båda oxidativ metabolism huvudsakligen av CYP2C8 och i mindre utsträckning av CYP3A4. Glukuronideringen av den aktiva metaboliten katalyseras av UGT1A3 och UGT2B7.Selexipag och dess aktiva metabolit är substrat för OATP1B1 och OATP1B3. Selexipag är ensubstrat av P-gp, och den aktiva metaboliten är ett substrat för transportören av bröstcancerresistansprotein (BCRP).

Selexipag och dess aktiva metabolit hämmar eller inducerar inte cytokrom P450-enzymer ochtransportproteiner vid kliniskt relevanta koncentrationer.

effekten av måttliga hämmare av CYP2C8 på exponeringen för selexipag eller dess aktiva metabolithar inte studerats. Samtidig administrering med måttliga hämmare av CYP2C8 kan resultera i en signifikant ökning av exponeringen för selexipag och dess aktiva metabolit.

resultaten på in vivo läkemedelsinteraktionsstudier presenteras i Figur 1 och 2.

Figur 1: Effekt av andra läkemedel på UPTRAVI och dess aktiva metabolit

*ERA-och PDE-5-hämmardata från GRIPHON.

kliniska studier

pulmonell arteriell hypertension

effekten av selexipag på progression av PAH demonstrerades i en multi-center, dubbelblind,placebokontrollerad, parallellgrupp, händelsestyrd studie (griphon) hos 1156 patienter medsymptomatisk (who-funktionsklass I , II , III och IV ) PAH. Patienterna randomiserades till antingen placebo (N = 582) eller UPTRAVI (N = 574). Dosen ökades iveckorsintervall med steg om 200 mcg två gånger om dagen till den högsta tolererade dosen upp till 1600 mcg två gånger om dagen.

den primära studiens slutpunkt var tiden till första förekomst fram till slutet av behandlingen av: a) död, b)sjukhusvistelse för PAH, c) PAH-försämring vilket resulterade i behov av lungtransplantation eller ballonatriell septostomi, d) initiering av parenteral prostanoidbehandling eller kronisk syrebehandling, eller e)annan sjukdomsprogression baserad på en minskning med 15% från baslinjen i 6MWD plus försämring avfunktionell klass eller behov av ytterligare PAH-specifik behandling.

medelåldern var 48 år, majoriteten av patienterna var vita (65%) och kvinnliga (80%). Nästan alla patienter var i who-funktionsklass II och III vid baslinjen.

idiopatisk eller ärftlig PAH var den vanligaste etiologin i studiepopulationen (58%)följt av PAH associerad med bindvävssjukdom (29%), PAH associerad med medföddhjärtsjukdom med reparerade shuntar (10%), Läkemedel och toxiner (2%) och HIV (1%).

vid baslinjen behandlades majoriteten av de inskrivna patienterna (80%) med en stabil dos av anendotelinreceptorantagonist (15%), en PDE-5-hämmare (32%) eller båda (33%).

patienter på selexipag uppnådde doser inom följande grupper: 200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) och 1200-1600 mcg (43%).

behandling med UPTRAVI resulterade i en 40% reduktion (99% ki: 22 till 54%; dubbelsidig log-rankp-värde < 0,0001) av förekomsten av primära endpoint-händelser jämfört med placebo (Tabell 2;Figur 3). Den gynnsamma effekten av UPTRAVI var främst hänförlig till en minskning inhospitalisering för PAH och en minskning av andra sjukdomsprogressionshändelser (Tabell 2). Den observerade fördelen med UPTRAVI var likartad oavsett vilken dos som uppnåddes när patienterna drogs tillbaka till sin högsta tolererade dos .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAH-försämring vilket resulterar i behov av lungtransplantation eller ballong atrial septostomi	1	0,2	2	0,3

det är inte känt om det överskjutande antalet dödsfall i selexipag-gruppen är läkemedelsrelaterat eftersom det fanns så få dödsfall och obalansen observerades inte förrän 18 månader in i griphon.

figurerna 4a, B och C visar tid till första händelseanalyser för primära slutpunktskomponenter av sjukhusvistelse för PAH (a), annan sjukdomsprogression (B) och död (c)—alla censurerade 7 dagarefter någon primär slutpunktshändelse (eftersom många patienter på placebo övergick till öppen labelUPTRAVI vid denna tidpunkt).

Figur 4 A sjukhusvistelse för PAH som första slutpunkt i GRIPHON

figur 4b sjukdomsprogression som första Endpoint i griphon

figur 4c död som den första slutpunkten i griphon

behandlingseffekten av UPTRAVI i tid till första primära händelsen var konsekvent oavsett PAH-behandling (dvs. i kombination med en ERA, PDE-5i, båda eller utan bakgrundsterapi) (Figur 5).

Figur 5 Subgruppsanalyser av primär Endpoint i GRIPHON

Obs: Rasgrupp” Övrigt ” visas inte i analys, eftersom befolkningen är mindre än 30. EU = antal UPTRAVI-patienter med händelser, NU = antal patienter randomiserade till UPTRAVI, EP = antal Placebopatienter med händelser, NP = antal patienter randomiserade till Placebo, HR = Hazard Ratio, CI = konfidensintervall, storleken på kvadraterna representerar antalet patienter i undergruppen.

Obs: figuren ovan presenterar effekter i olika undergrupper som alla är baslinjeegenskaper och alla var förutbestämda. De konfidensgränser på 99% som visas tar inte hänsyn till hur många jämförelser som gjordes och återspeglar inte heller effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer. Tydlig homogenitet eller heterogenitet mellan grupper bör inte övertolkas.

6 minuters promenadavstånd (6MWD)

träningskapacitet utvärderades som en sekundär slutpunkt. Median absolut förändring från baselineto vecka 26 i 6mwd mätt vid dalvärde (dvs ungefär 12 timmar efter DOS) var +4 metermed UPTRAVI och -9 meter i placebogruppen. Detta resulterade i en placebokorrigerad mediantbehandlingseffekt på 12 meter (99% CI: 1, 24 meter;tvåsidig p = 0, 005).