Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister, vanlig, ATC-kod: C09CA03

verkningsmekanism

Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist. Det verkar selektivt på AT1-receptorsubtypen, som är ansvarig för de kända verkningarna av angiotensin II.

de ökade plasmanivåerna av Ang II efter AT1-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockerade AT2-receptorn, vilket tycks motverka effekten av AT1-receptorn.

Valsartan uppvisar ingen partiell agonistaktivitet vid AT1-receptorn och har mycket (cirka 20 000 gånger) större affinitet för AT1-receptorn än för AT2-receptorn. Valsartan är inte känt för att binda till eller blockera andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara viktiga vid kardiovaskulär reglering.

Valsartan hämmar inte ACE (även känt som kininas II) som omvandlar Ang I till Ang II och bryter ner bradykinin. Eftersom det inte finns någon effekt på ACE och ingen potentiering av bradykinin eller substans P, är det osannolikt att angiotensin II-antagonister är associerade med hosta. I kliniska studier där valsartan jämfördes med en ACE-hämmare var incidensen torrhosta signifikant (P<0, 05) mindre hos patienter som behandlades med valsartan än hos de som behandlades med en ACE-hämmare (2, 6% respektive 7, 9%). I en klinisk studie av patienter med torrhosta i anamnesen under behandling med ACE-hämmare upplevde 19, 5% av försökspersonerna som fick valsartan och 19, 0% av dem som fick ett tiaziddiuretikum hosta jämfört med 68, 5% av dem som behandlades med en ACE-hämmare (P<0, 05).

klinisk effekt och säkerhet

nyligen genomgången hjärtinfarkt (endast 40 mg, 80 mg och 160 mg)

valsartan in Acute myokardinfarkt-studien (VALIANT) var en randomiserad, kontrollerad, multinationell, dubbelblind studie på 14 703 patienter med akut hjärtinfarkt och tecken, symtom eller radiologiska tecken på hjärtsvikt och / eller tecken på systolisk vänsterkammardysfunktion (manifesterad som en utstötningsfraktion 40% av radionuklidventrikulografi eller 35% genom ekokardiografi eller ventrikulär kontrastangiografi). Patienterna randomiserades inom 12 timmar till 10 dagar efter debuten av symtom på hjärtinfarkt till valsartan, kaptopril eller kombinationen av båda. Den genomsnittliga behandlingstiden var två år. Det primära effektmåttet var tid till dödlighet av alla orsaker.

Valsartan var lika effektivt som kaptopril för att minska mortaliteten av alla orsaker efter hjärtinfarkt. Mortaliteten av alla orsaker var likartad i grupperna valsartan (19, 9%), kaptopril (19, 5%) och valsartan + kaptopril (19, 3%). Kombinationen av valsartan och kaptopril gav ingen ytterligare fördel jämfört med enbart kaptopril. Det fanns ingen skillnad mellan valsartan och kaptopril i mortalitet av alla orsaker baserat på ålder, kön, ras, behandling vid baslinjen eller underliggande sjukdom. Valsartan var också effektivt för att förlänga tiden till och minska kardiovaskulär mortalitet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, återkommande hjärtinfarkt, återupplivat hjärtstillestånd och icke-dödlig stroke (sekundärt sammansatt endpoint).

säkerhetsprofilen för valsartan överensstämde med det kliniska förloppet hos patienter som behandlades i postmyokardiell infarkt. Beträffande njurfunktionen observerades en fördubbling av serumkreatinin hos 4, 2% av valsartanbehandlade patienter, 4, 8% av valsartan + kaptoprilbehandlade patienter och 3, 4% av kaptoprilbehandlade patienter. Avbrott på grund av olika typer av nedsatt njurfunktion förekom hos 1, 1% av valsartanbehandlade patienter, 1, 3% hos valsartan + kaptoprilpatienter och 0, 8% av kaptoprilpatienterna. En bedömning av njurfunktionen bör ingå i utvärderingen av patienternas post-myokardinfarkt.

det fanns ingen skillnad i mortalitet av alla orsaker, kardiovaskulär mortalitet eller morbiditet när betablockerare administrerades tillsammans med kombinationen av valsartan + kaptopril, valsartan ensamt eller kaptopril ensamt. Oavsett behandling var mortaliteten lägre i gruppen patienter som behandlades med en betablockerare, vilket tyder på att den kända betablockeringsfördelen i denna population bibehölls i denna studie.

hjärtsvikt (endast 40 mg, 80 mg och 160 mg)

Val-HeFT var en randomiserad, kontrollerad, multinationell klinisk studie av valsartan jämfört med placebo avseende morbiditet och mortalitet hos 5 010 NYHA klass II (62%), III (36%) och IV (2%) patienter med hjärtsvikt som fick vanlig behandling med LVEF<40% och vänster ventrikulär inre diastolisk diameter (lvidd)>2,9 cm/m2. Baslinjeterapi inkluderade ACE-hämmare (93%), diuretika (86%), digoxin (67%) och betablockerare (36%). Den genomsnittliga varaktigheten av uppföljningen var nästan två år. Den genomsnittliga dagliga dosen av Valsartan i Val-HeFT var 254 mg. Studien hade två primära endpoints: all orsak dödlighet (tid till död) och sammansatt dödlighet och hjärtsvikt morbiditet (tid till första morbid händelse) definierad som död, plötslig död med återupplivning, sjukhusvistelse för hjärtsvikt eller administrering av intravenösa inotropa eller vasodilaterande medel i fyra timmar eller mer utan sjukhusvistelse.

mortaliteten av alla orsaker var likartad (p=NS) i grupperna valsartan (19, 7%) och placebo (19, 4%). Den primära fördelen var 27,5% (95% CI: 17 till 37%) minskning av risken för tid till första hjärtsvikt på sjukhus (13,9% mot 18,5%). Resultat som verkade gynna placebo (sammansatt mortalitet och morbiditet var 21, 9% i placebo jämfört med 25, 4% i valsartangruppen) observerades hos de patienter som fick trippelkombinationen av en ACE-hämmare, en betablockerare och valsartan.

i en undergrupp av patienter som inte fick en ACE-hämmare (n=366) var sjuklighetsfördelarna störst. I denna subgrupp reducerades mortaliteten av alla orsaker signifikant med valsartan jämfört med placebo med 33% (95% ki: 6% till 58%) (17, 3% valsartan vs. 27.1% placebo) och den sammansatta mortalitets-och morbiditetsrisken minskade signifikant med 44% (24, 9% valsartan jämfört med 42, 5% placebo).

hos patienter som fick en ACE-hämmare utan betablockerare var mortaliteten av alla orsaker likartad (p=NS) i grupperna valsartan (21, 8%) och placebo (22, 5%). Sammansatt mortalitet och morbiditetsrisk reducerades signifikant med 18, 3% (95% ki: 8% till 28%) med valsartan jämfört med placebo (31, 0% mot 36, 3%).

i den totala val-HeFT-populationen visade valsartanbehandlade patienter signifikant förbättring i NYHA-klassen och tecken och symtom på hjärtsvikt, inklusive andnöd, trötthet, ödem och väsande andning jämfört med placebo. Patienter som behandlades med valsartan hade en bättre livskvalitet, vilket demonstrerades av förändring i Minnesota Living med hjärtsvikt livskvalitet från baslinjen vid endpoint än placebo. Ejektionsfraktion hos valsartanbehandlade patienter ökade signifikant och LVIDD minskade signifikant från utgångsvärdet vid endpoint jämfört med placebo.

hypertoni (endast 80 mg, 160 mg och 320 mg)

administrering av Valsartan till patienter med hypertoni resulterar i minskning av blodtrycket utan att påverka pulsfrekvensen.

hos de flesta patienter, efter administrering av en enda oral dos, uppträder antihypertensiv aktivitet inom 2 timmar och toppreduktionen av blodtrycket uppnås inom 4-6 timmar. Den antihypertensiva effekten kvarstår under 24 timmar efter dosering. Vid upprepad dosering är den antihypertensiva effekten väsentligen närvarande inom 2 veckor, och maximala effekter uppnås inom 4 veckor och kvarstår under långvarig behandling. I kombination med hydroklortiazid uppnås en signifikant ytterligare minskning av blodtrycket.

Abrupt utsättning av Valsartan har inte associerats med rebound hypertoni eller andra negativa kliniska händelser.

hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri har valsartan visat sig minska urinutsöndringen av albumin. Marval (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) – studien utvärderade minskningen av urinalbuminutsöndring (UAE) med valsartan (80-160 mg/od) jämfört med amlodipin (5-10 mg/od) hos 332 typ 2-diabetespatienter (medelålder: 58 år; 265 män) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 kg/min; amlodipin: 55, 4 kg/min), normalt eller högt blodtryck och med bevarad njurfunktion (blodkreatinin <120 occurmol/l). Vid 24 veckor reducerades Förenade Arabemiraten (p<0,001) med 42% (-24,2 Baccarat/min; 95% ki: -40,4 till -19,1) med valsartan och cirka 3% (-1.7 occurg/ min; 95% CI: -5, 6 till 14, 9) med amlodipin trots liknande blodtryckssänkningar i båda grupperna.

Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) – studien undersökte vidare effekten av valsartan vid reducering av UAE hos 391 hypertensiva patienter (BP=150/88 mmHg) med typ 2-diabetes, albuminuri medelvärde=102 kg/min; 20-700 kg/min) och bevarad njurfunktion (genomsnittligt serumkreatinin = 80 kg / l). Patienterna randomiserades till en av 3 doser valsartan (160, 320 och 640 mg/od) och behandlades i 30 veckor. Syftet med studien var att bestämma den optimala dosen av valsartan för att minska UAE hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes. Vid 30 veckor reducerades den procentuella förändringen i Förenade Arabemiraten signifikant med 36% Från utgångsvärdet med valsartan 160 mg (95% ki: 22 till 47%) och med 44% med valsartan 320 mg (95% ki: 31 till 54%). Det drogs slutsatsen att 160-320 mg valsartan gav kliniskt relevanta minskningar av UAE hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes.

två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie utförd på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus åtföljd av bevis på slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med diabetes mellitus typ 2 och diabetisk nefropati.

dessa studier har inte visat någon signifikant fördelaktig effekt på njur-och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni jämfört med monoterapi observerades. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa nyttan av att lägga aliskiren till en standardbehandling av en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2 diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, hjärt-kärlsjukdom eller båda. Studien avslutades tidigt på grund av en ökad risk för negativa resultat. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskiren-gruppen än i placebogruppen.

pediatrisk population

hypertoni

den antihypertensiva effekten av valsartan har utvärderats i fyra randomiserade, dubbelblinda kliniska studier på 561 pediatriska patienter från 6 till yngre än 18 år och 165 pediatriska patienter 1 till 6 år. Njur-och urinproblem och fetma var de vanligaste underliggande medicinska tillstånden som potentiellt bidrog till högt blodtryck hos barnen som ingick i dessa studier.

klinisk erfarenhet hos barn vid eller över 6 års ålder

i en klinisk studie med 261 hypertensiva pediatriska patienter i åldern 6 till 16 år fick patienter som vägde<35 kg 10, 40 eller 80 mg valsartan tabletter dagligen (låga, medelstora och höga doser) och patienter som vägde 35 kg fick 20, 80 och 160 mg valsartan tabletter dagligen (låga, medelstora och höga doser). Vid slutet av 2 veckor minskade valsartan både systoliskt och diastoliskt blodtryck på ett dosberoende sätt. Sammantaget minskade de tre dosnivåerna av valsartan (lågt, medium och högt) signifikant systoliskt blodtryck med 8, 10, 12 mm Hg från baslinjen. Patienterna re-randomiserades till att antingen fortsätta att få samma dos av valsartan eller bytte till placebo. Hos patienter som fortsatte att få medelhöga och höga doser av valsartan var det systoliska blodtrycket vid dalvärdet -4 och -7 mm Hg lägre än hos patienter som fick placebobehandlingen. Hos patienter som fick den låga dosen valsartan var det systoliska blodtrycket vid dalvärdet liknande det hos patienter som fick placebobehandling. Sammantaget var den dosberoende antihypertensiva effekten av valsartan konsekvent i alla demografiska subgrupper.

i den andra kliniska studien på 300 barn med högt blodtryck, 6 till yngre än 18 år, randomiserades berättigade patienter till att få valsartan-eller enalapriltabletter i 12 veckor. Barn som väger mellan 18 kg och < 35 kg fick valsartan 80 mg eller Enalapril 10 mg; de mellan 35 kg och <80 kg fick valsartan 160 mg eller Enalapril 20 mg; de 80 kg fick valsartan 320 mg eller enalapril 40 mg. Sänkningar av systoliskt blodtryck var jämförbara hos patienter som fick valsartan (15 mmHg) och enalapril (14 mm Hg) (non-inferiority p-värde <0, 0001). Konsekventa resultat observerades för diastoliskt blodtryck med minskningar av 9, 1 mmHg och 8, 5 mmHg med valsartan respektive Enalapril.

i en tredje, öppen klinisk studie med 150 pediatriska hypertensiva patienter i åldern 6 till 17 år fick berättigade patienter (systoliskt BP 95: e percentilen för ålder, kön och längd) valsartan i 18 månader för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet. Av de 150 patienter som deltog i denna studie fick 41 patienter också samtidig antihypertensiv medicinering. Patienterna doserades baserat på deras viktkategorier för start-och underhållsdoser. Patienter som väger 18 till < 35 kg, 35 till < 80 kg och 80 till < 160 kg fick 40 mg, 80 mg och 160 mg och doserna titrerades till 80 mg, 160 mg och 320 mg respektive efter en vecka. Hälften av de inskrivna patienterna (50, 0%, n=75) hade CKD med 29, 3% (44) av patienterna med CKD steg 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1, 73m2) eller steg 3 (GFR 30-59 mL/min/1, 73m2). Genomsnittlig minskning av systoliskt blodtryck var 14, 9 mmHg hos alla patienter (baslinje 133, 5 mmHg), 18, 4 mmHg hos patienter med CKD (baslinje 131, 9 mmHg) och 11.5 mmHg hos patienter utan CKD (baslinje 135,1 mmHg). Andelen patienter som uppnådde Total BP-kontroll (både systolisk och diastolisk BP <95: e percentilen) var något högre i CKD-gruppen (79, 5%) jämfört med icke-CKD-gruppen (72, 2%).

klinisk erfarenhet hos barn under 6 år

tre kliniska studier genomfördes på 291 patienter i åldern 1 till 5 år. Inga barn under 1 års ålder inkluderades i dessa studier.

i den första studien på 90 patienter kunde dosrespons inte påvisas, men i den andra studien på 75 patienter var högre doser av valsartan associerade med större blodtryckssänkningar.

den tredje studien var en 6 veckors randomiserad dubbelblind studie för att utvärdera dosresponsen för valsartan hos 126 barn i åldern 1 till 5 år med hypertoni, med eller utan CKD randomiserad till antingen 0, 25 mg/kg eller 4 mg/kg kroppsvikt. Vid endpoint, minskningen av genomsnittligt systoliskt blodtryck( MSBP)/genomsnittligt diastoliskt blodtryck (MDBP) med valsartan 4, 0 mg / kg jämfört med valsartan 0.25 mg/kg var 8, 5/6, 8 mmHg respektive 4, 1/0, 3 mmHg; (p=0, 0157/p<0, 0001). På liknande sätt visade CKD-subgruppen också minskningar av MSBP/MDBP med valsartan 4, 0 mg/kg jämfört med 0, 25 mg/kg (9, 2/6, 5 mmHg vs 1, 2/ +1, 3 mmHg).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Valsartan för alla grupper av den pediatriska populationen för hjärtsvikt och hjärtsvikt efter nyligen genomgången hjärtinfarkt. Se Avsnitt 4. 2 för information om pediatrisk användning.