klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Selexipag is een orale prostacyclinereceptor (IP-receptor) agonist die structureel verschilt vanprostacycline. Selexipag wordt gehydrolyseerd door carboxylesterase 1 om zijn actieve metaboliet te produceren, die ongeveer 37 keer zo krachtig is als selexipag. Selexipag en de actieve metaboliet zijn selectiefvoor de IP-receptor versus andere prostanoïde receptoren (EP1-4, DP, FP en TP).

farmacodynamiek

cardiale elektrofysiologie

bij de maximaal getolereerde dosis van 1600 mcg tweemaal daags verlengt selexipag de QTinterval niet in klinisch relevante mate.

bloedplaatjesaggregatie

zowel selexipag als zijn actieve metaboliet veroorzaakten concentratieafhankelijke remming van plateletaggregatie in vitro met een IC50 van respectievelijk 5,5 µM en 0,21 µM. Bij klinisch relevante concentraties was er echter geen effect op de parameters van de bloedplaatjesaggregatietest, aangezien selexipag na toediening van meerdere doses selexipag bij gezonde proefpersonen van 400 mcg tot 1800 mcg tweemaal daags werd toegediend.

pulmonale hemodynamiek

een klinische fase 2–studie beoordeelde hemodynamische variabelen na 17 weken behandeling bij patiënten met PAH who functionele klasse II-III en die gelijktijdig endotheline receptorantagonisten (Era ‘ s) en / of fosfodiësterase type 5 (PDE-5) remmers kregen. Patiënten die selexipag titreerden tot een individueel getolereerde dosis (200 mcg tweemaal daags tot 800 mcg tweemaal daags) (n=33) bereikten een statistisch significante gemiddelde afname in pulmonale vasculaire weerstand van 30,3% (95% betrouwbaarheidsinterval -44,7%, -12,2%) en een toename in cardiale index(mediaan behandelingseffect) van 0,41 L/min/m2 (95% BI 0,10, 0,71) in vergelijking met placebo (N=10).

geneesmiddelinteractie

in een studie met gezonde proefpersonen had selexipag (400 mcg tweemaal daags) geen invloed op hetfarmacodynamische effect van warfarine op de internationale genormaliseerde ratio.

farmacokinetiek

De farmacokinetiek van selexipag en zijn actieve metaboliet is voornamelijk onderzocht bij gezonde proefpersonen. De farmacokinetiek van selexipag en de actieve metaboliet was, na zowel enkelvoudige als meervoudige toediening, dosisproportioneel tot een enkelvoudige dosis van 800 mcg en multipledoses tot 1800 mcg tweemaal daags.

bij gezonde proefpersonen was de interindividuele variabiliteit in blootstelling (area under the curve over a dosinginterval, AUC) bij steady-state respectievelijk 43% en 39% voor selexipag en de actieve metaboliet. De intra-individuele variabiliteit in blootstelling was 24% en 19% voor respectievelijk selexipag en het activemetaboliet.

blootstellingen aan selexipag en de actieve metaboliet in steady-state bij PAH-patiënten en gezonde proefpersonen waren vergelijkbaar. De farmacokinetiek van selexipag en de actieve metaboliet bij Pahpatiënten werd niet beïnvloed door de ernst van de ziekte en veranderde niet met de tijd.

zowel bij gezonde proefpersonen als bij PAH-patiënten is de blootstelling aan de actieve metaboliet bij steady – state na orale toediening ongeveer 3 tot 4 maal zo hoog als die van selexipag. De blootstelling aan het activemetaboliet is na orale toediening ongeveer 30% hoger dan bij gezonde proefpersonen met dezelfde dosis.

absorptie

de absolute biologische beschikbaarheid van selexipag is ongeveer 49%. Na orale toediening worden de maximale waargenomen plasmaconcentraties van selexipag en zijn actieve metaboliet bereikt binnen respectievelijk 1-3 uur en 3-4 uur.

in aanwezigheid van voedsel was de absorptie van selexipag verlengd, resulterend in een vertraagde topeakconcentratie (Tmax) en ~30% lagere piekplasmaconcentratie (Cmax). De blootstelling aan telexipag en de actieve metaboliet (AUC) veranderden niet significant in de aanwezigheid van voedsel.

distributie

Het distributievolume van selexipag in steady state is 11,7 L.

Selexipag en zijn actieve metaboliet zijn sterk gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 99% intotaal en in dezelfde mate aan albumine en alfa1-zure glycoproteïne).

metabolisme

Selexipag wordt gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet (vrij carboxylzuur) in de lever en de darm doorcarboxylesterasen. Oxidatief metabolisme, voornamelijk gekatalyseerd door CYP2C8 en in kleinere mate door CYP3A4, leidt tot de vorming van gehydroxyleerde en gedealkyleerde producten. UGT1A3 enugt2b7 zijn betrokken bij de glucuronidatie van de actieve metaboliet. Met uitzondering van het activemetaboliet overschrijdt geen van de circulerende metabolieten in humaan plasma meer dan 3% van het totale geneesmiddelgerelateerde materiaal.eliminatie

eliminatie

eliminatie van selexipag vindt voornamelijk plaats via metabolisme met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 0,8-2,5 uur. De terminale halfwaardetijd van de actieve metaboliet bedraagt 6,2-13,5 uur. Er is een minimale accumulatie van de actieve metaboliet bij tweemaal daagse herhaalde toediening, wat erop wijst dat de effectieve halfwaardetijd 3-4 uur bedraagt. De totale lichaamsklaring van selexipag is 17,9 L / uur.

excretie

in een studie bij gezonde proefpersonen met radioactief gelabeld selexipag werd ongeveer 93% van het radioactieve geneesmiddel uitgescheiden in de feces en slechts 12% in de urine. Noch selexipag, noch de actieve stofwisseling ervan werden in de urine aangetroffen.

specifieke populaties

bij gezonde proefpersonen of PAH-patiënten zijn geen klinisch relevante effecten van geslacht, ras, leeftijd of lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van selexipag en zijn actieve metaboliet waargenomen.

leeftijd

de farmacokinetische variabelen (Cmax en AUC) waren vergelijkbaar bij volwassenen en ouderen tot 75 jaar. Er was geen effect van leeftijd op de farmacokinetiek van selexipag en het activemetaboliet bij PAH-patiënten.

leverfunctiestoornis

bij proefpersonen met een lichte (Child-Pugh Klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverfunctiestoornis was de blootstelling aan selexipag 2 – en 4-voudige van die bij gezonde proefpersonen. Blootstelling aan het activemetaboliet van selexipag bleef vrijwel onveranderd bij proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis en werd verdubbeld bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis .

Op basis van farmacokinetische modellering van gegevens uit een onderzoek bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis wordt verwacht dat de blootstelling aan de actieve metaboliet bij steady-state bij proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis(Child-Pugh klasse B) na een eenmaal daagse behandeling vergelijkbaar is met die bij gezonde proefpersonen die een tweemaal daagse behandeling krijgen. De blootstelling aan selexipag bij steady state bij deze patiënten tijdens een eenmaal daagse behandeling is naar verwachting ongeveer tweemaal zo groot als bij gezonde proefpersonen die een tweemaal daagse behandeling krijgen.

nierfunctiestoornis

bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 15 mL/min/1,73 m2 en < 30 ml/min/1,73 m2) werd een verhoging van 40-70% van de blootstelling (maximale plasmaconcentratie en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve) aan selexipag en zijn actieve metaboliet waargenomen .

Geneesmiddelinteractiestudies

In Vitro onderzoeken

Selexipag wordt door carboxylesterases gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet. Selexipag en zijn activemetaboliet ondergaan beide oxidatief metabolisme voornamelijk door CYP2C8 en in mindere mate door byCYP3A4. De glucuronidering van de actieve metaboliet wordt gekatalyseerd door UGT1A3 en UGT2B7.Selexipag en zijn actieve metaboliet zijn substraten van OATP1B1 en OATP1B3. Selexipag is een substraat van P-gp en de actieve metaboliet is een substraat van het transporteiwit van borstkankerresistance (BCRP).

Selexipag en zijn actieve metaboliet remmen of induceren cytochroom P450-enzymen en transporteiwitten niet bij klinisch relevante concentraties.

het effect van matige CYP2C8-remmers op de blootstelling aan selexipag of het actieve metabolisme ervan is niet onderzocht. Gelijktijdige toediening met matige CYP2C8-remmers kan leiden tot een significante toename van de blootstelling aan selexipag en zijn actieve metaboliet.

de resultaten van in vivo geneesmiddelinteractiestudies zijn weergegeven in Figuur 1 en 2.

figuur 1: Effect van andere geneesmiddelen op Uptravi en zijn actieve metaboliet

*era-en PDE-5-inhibitorgegevens van GRIPHON.

Klinische Studies

Pulmonale Arteriële Hypertensie

Het effect van selexipag op de progressie van PAK ’s werd aangetoond in een multi-center, dubbel-blinde,placebo-gecontroleerde, parallel-groep, event-driven onderzoek (GRIPHON) in 1156 patiënten withsymptomatic (WHO Functionele Klasse I , II , III , en IV ) PAK’ s. Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo (N = 582) of UPTRAVI (n = 574). De dosis werd in wekelijkse intervallen verhoogd met stappen van 200 mcg tweemaal daags tot de hoogste verdraagbare dosis tot 1600 mcg tweemaal daags.

De primaire studie eindpunt was de tijd tot eerste instantie tot het einde van de behandeling van: a) overlijden; b)ziekenhuisopname voor PAK ‘s, c) PAK’ s verergering resulteert in de noodzaak voor longtransplantatie, of balloonatrial septostomy, d) initiatie van parenterale prostanoid therapie of chronische zuurstoftherapie, of e)andere progressie van de ziekte op basis van een 15% daling van de nulmeting in 6MWD plus verslechtering ofFunctional Klasse of behoefte aan extra PAH-specifieke therapie.

De gemiddelde leeftijd was 48 jaar, de meerderheid van de patiënten was blank (65%) en vrouwelijk (80%). Bijna alle patiënten zaten bij baseline in Who functionele klasse II en III.

idiopathische of erfelijke PAH was de meest voorkomende etiologie in de studiepopulatie (58%)gevolgd door PAH geassocieerd met bindweefselziekte (29%), PAH geassocieerd met congenitale hartziekte met gerepareerde shunts (10%), geneesmiddelen en toxinen (2%) en HIV (1%).

bij aanvang werd de meerderheid van de geïncludeerde patiënten (80%) behandeld met een stabiele dosis anendothelinreceptorantagonist (15%), een PDE-5-remmer (32%) of beide (33%).

patiënten op selexipag bereikten doses in de volgende groepen: 200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) en 1200-1600 mcg (43%).

behandeling met UPTRAVI resulteerde in een 40% reductie (99% BI: 22 tot 54%; tweezijdige log-rankp-waarde < 0,0001) van het optreden van primaire eindpuntgebeurtenissen vergeleken met placebo (Tabel 2;Figuur 3). Het gunstige effect van UPTRAVI was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering van de inhospitalisatie voor PAH en een vermindering van andere ziekteprogressie (Tabel 2). Het waargenomen voordeel van UPTRAVI was gelijk ongeacht de dosis die werd bereikt wanneer patiënten werden getitreerd tot de hoogst verdraagbare dosis .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAK verslechtering resulteert in de noodzaak voor longtransplantatie of ballon atriale septostomy	1	0.2	2	0.3

Het is niet bekend of het teveel aantal sterfgevallen in de selexipag groep is van drugsgebruik omdat therewere zo weinig doden en de onbalans werd niet waargenomen tot 18 maanden in GRIPHON.

figuren 4A, B en C tonen analyses van de tijd tot het eerste voorval voor primaire eindpuntcomponenten van hospitalisatie voor PAH( a), andere ziekteprogressie (B) en overlijden (C)—alle gecensureerd 7 dagen na een primair eindpunt (omdat veel patiënten op placebo op dit punt overschakelden op open-labelUPTRAVI).

Figuur 4 Een Hospitalisatie voor PAK ‘ s als de Eerste Eindpunt in GRIPHON

Figuur 4B Progressie van de Ziekte als de Eerste Eindpunt in GRIPHON

Figuur 4C Dood als de Eerste Eindpunt in GRIPHON

het behandelingseffect van UPTRAVI op de tijd tot het eerste primaire voorval was consistent ongeacht de achtergrond – PAH-therapie (d.w.z. in combinatie met een ERA, PDE-5i, beide, of zonder backgroundtherapie) (Figuur 5).

Figuur 5 subgroepanalyses van het primaire eindpunt in GRIPHON

Note: Rassengroep “andere” wordt niet weergegeven in de analyse, omdat de populatie minder dan 30 is. EU = Aantal UPTRAVI-patiënten met voorvallen, NU = aantal patiënten gerandomiseerd naar UPTRAVI, EP = Aantal Placebo-patiënten met voorvallen, NP = aantal patiënten gerandomiseerd naar Placebo, HR = Hazard Ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, de grootte van de vierkanten vertegenwoordigt het aantal patiënten in de subgroep.

opmerking: de bovenstaande figuur geeft effecten in verschillende subgroepen weer die alle basiskenmerken zijn en alle vooraf gespecificeerd. Bij de vermelde betrouwbaarheidsgrenzen van 99% wordt geen rekening gehouden met het aantal vergelijkingen dat is gemaakt, noch met het effect van een bepaalde factor na correctie voor alle andere factoren. Schijnbare homogeniteit of heterogeniteit tussen groepen mag niet te veel worden geïnterpreteerd.

6-minuten loopafstand (6MWD)

inspanningscapaciteit werd geëvalueerd als een secundair eindpunt. De mediane absolute verandering van baseline tot week 26 in 6mwd gemeten tijdens de dalperiode (d.w.z. ongeveer 12 uur na de dosis) was +4 meter met UPTRAVI en -9 meter in de placebogroep. Dit resulteerde in een placebo-gecorrigeerd mediantebehandelingseffect van 12 meter (99% BI: 1, 24 meter;tweezijdige p = 0,005).