Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine II-Antagonisten, normaal, ATC-code: C09CA03

Mechanisme van actie

Valsartan is een oraal actieve, krachtige en specifieke angiotensine II (Ang II) receptor antagonist. Het werkt selectief in op het AT1-receptor subtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende werking van angiotensine II.

de verhoogde plasmaspiegels van Ang II na AT1 receptor blokkade met valsartan kan de niet-geblokkeerde AT2 receptor stimuleren, wat het effect van de AT1 receptor lijkt te compenseren.

Valsartan vertoont geen partiële agonistische activiteit op de AT1-receptor en heeft een veel (ongeveer 20.000 maal) grotere affiniteit voor de AT1-receptor dan voor de AT2-receptor. Van Valsartan is niet bekend dat het zich bindt aan of blokkeert aan andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de cardiovasculaire Regulatie.

Valsartan heeft geen remmend effect op ACE (ook bekend als kininase II), dat Ang I omzet in Ang II en bradykinine afbreekt. Aangezien angiotensine II-antagonisten geen effect hebben op ACE en geen potentiëring van bradykinine of substance P teweegbrengen, is het onwaarschijnlijk dat ze hoesten veroorzaken. In klinische onderzoeken waarin valsartan werd vergeleken met een ACE-remmer, was de incidentie van droge hoest significant (P<0,05) minder bij patiënten behandeld met valsartan dan bij patiënten behandeld met een ACE-remmer (respectievelijk 2,6% versus 7,9%). In een klinisch onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van droge hoest tijdens behandeling met een ACE-remmer, kreeg 19,5% van de proefpersonen die valsartan kregen en 19,0% van degenen die een thiazidediureticum kregen, hoest vergeleken met 68,5% van degenen die met een ACE-remmer werden behandeld (P<0,05).

klinische werkzaamheid en veiligheid

Recent myocardinfarct (slechts 40 mg, 80 mg en 160 mg)

Het Valsartan in acuut myocardinfarct-onderzoek (VALIANT) was een gerandomiseerd, gecontroleerd, multinationaal, dubbelblind onderzoek bij 14.703 patiënten met acuut myocardinfarct en tekenen, symptomen of radiologische aanwijzingen voor congestief hartfalen en/of aanwijzingen voor systolische disfunctie van de linkerventrikel (gemanifesteerd als een ejectiefractie ≤40% door radionuclideventriculografie of ≤35% door echocardiografie of ventriculair contrastangiografie). Patiënten werden binnen 12 uur tot 10 dagen na het optreden van myocardinfarct gerandomiseerd naar valsartan, captopril of de combinatie van beide. De gemiddelde behandelingsduur was twee jaar. Het primaire eindpunt was de tijd tot mortaliteit door alle oorzaken.

Valsartan was even werkzaam als captopril wat betreft het verminderen van mortaliteit ongeacht de oorzaak na een myocardinfarct. Mortaliteit ongeacht de oorzaak was vergelijkbaar in de valsartan (19,9%), captopril (19,5%) en valsartan + captopril (19,3%) groepen. De combinatie van valsartan met captopril gaf geen verder voordeel ten opzichte van captopril alleen. Er was geen verschil tussen valsartan en captopril in mortaliteit ongeacht de oorzaak op basis van leeftijd, geslacht, ras, baseline therapieën of onderliggende ziekte. Valsartan was ook effectief in het verlengen van de tijd tot en het verminderen van cardiovasculaire mortaliteit, ziekenhuisopname voor hartfalen, recidiverend myocardinfarct, reanimeerde hartstilstand en niet-fatale beroerte (secundair samengesteld eindpunt).

het veiligheidsprofiel van valsartan was consistent met het klinisch verloop van patiënten die werden behandeld in de postmyocardinfarct-setting. Wat de nierfunctie betreft, werd verdubbeling van het serumcreatinine waargenomen bij 4,2% van de met valsartan behandelde patiënten, 4,8% van de met valsartan + captopril behandelde patiënten en 3,4% van de met captopril behandelde patiënten. Stopzettingen als gevolg van verschillende typen nierdisfunctie traden op bij 1,1% van de met valsartan behandelde patiënten, 1,3% van de met valsartan + captopril behandelde patiënten en 0,8% van de met captopril behandelde patiënten. Bij de evaluatie van het post-myocardinfarct van patiënten dient de nierfunctie te worden beoordeeld.

Er was geen verschil in mortaliteit ongeacht de oorzaak, cardiovasculaire mortaliteit of morbiditeit wanneer bètablokkers samen met de combinatie valsartan + captopril, valsartan alleen of captopril alleen werden toegediend. Ongeacht de behandeling was de mortaliteit lager in de groep patiënten die met een bètablokker werden behandeld, wat erop wijst dat het bekende voordeel van de bètablokker in deze populatie in dit onderzoek werd gehandhaafd.

hartfalen (alleen 40 mg, 80 mg en 160 mg)

Val-HeFT was een gerandomiseerde, gecontroleerde, multinationale klinische proef van valsartan, vergeleken met placebo op de morbiditeit en mortaliteit in 5,010 NYHA klasse II (62%), III (36%) en IV (2%) hartfalen patiënten die de gebruikelijke behandeling met LVEF <40% en linker ventrikel interne diastolische diameter (LVIDD) >2,9 cm/m2. Baseline therapie omvatte ACE-remmers( 93%), diuretica (86%), digoxine (67%) en bètablokkers (36%). De gemiddelde duur van de follow-up was bijna twee jaar. De gemiddelde dagelijkse dosis Valsartan in Val-HeFT was 254 mg. Het onderzoek had twee primaire eindpunten: mortaliteit ongeacht de oorzaak (tijd tot overlijden) en samengestelde mortaliteit en morbiditeit van hartfalen (tijd tot eerste morbide gebeurtenis) gedefinieerd als overlijden, plotseling overlijden met reanimatie, ziekenhuisopname voor hartfalen, of toediening van intraveneuze inotrope of vasodilaterende middelen gedurende vier uur of meer zonder ziekenhuisopname.

mortaliteit ongeacht de oorzaak was vergelijkbaar (p=NS) in de valsartan (19,7%) en de placebo (19,4%) groep. Het primaire voordeel was een 27,5% (95% CI: 17 tot 37%) vermindering van het risico voor de tijd tot eerste ziekenhuisopname voor hartfalen (13,9% vs.18,5%). Resultaten die placebo leken te begunstigen (samengestelde mortaliteit en morbiditeit was 21,9% in de placebo-groep Versus 25,4% in de valsartan-groep) werden waargenomen bij patiënten die de drievoudige combinatie van een ACE-remmer, een bètablokker en valsartan kregen.

in een subgroep van patiënten die geen ACE-remmer kregen (n=366) waren de morbiditeitsvoordelen het grootst. In deze subgroep was de mortaliteit door alle oorzaken significant verminderd met valsartan vergeleken met placebo met 33% (95% BI: 6% tot 58%) (17,3% valsartan vs.27.1% placebo) en het samengestelde mortaliteit-en morbiditeitsrisico was significant verminderd met 44% (24,9% valsartan vs.42,5% placebo).

bij patiënten die een ACE-remmer zonder bètablokker kregen, was de mortaliteit ongeacht de oorzaak vergelijkbaar (p=NS) in de valsartan-groep (21,8%) en de placebo-groep (22,5%). Het samengestelde mortaliteit-en morbiditeitsrisico was significant verminderd met 18,3% (95% BI: 8% tot 28%) met valsartan vergeleken met placebo (31,0% vs.36,3%).

in de totale Val-HeFT-populatie vertoonden met valsartan behandelde patiënten een significante verbetering in de NYHA-klasse en tekenen en symptomen van hartfalen, waaronder dyspneu, vermoeidheid, oedeem en rales in vergelijking met placebo. Patiënten die behandeld werden met valsartan hadden een betere kwaliteit van leven zoals aangetoond door een verandering in de Minnesota living with Heart Failure Quality of Life score ten opzichte van de uitgangswaarde op het eindpunt dan placebo. De ejectiefractie bij de met valsartan behandelde patiënten was op het eindpunt significant verhoogd en LVIDD significant verlaagd ten opzichte van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo.

hypertensie (slechts 80 mg, 160 mg en 320 mg)

toediening van Valsartan aan patiënten met hypertensie resulteert in een verlaging van de bloeddruk zonder de hartfrequentie te beïnvloeden.

bij de meeste patiënten begint na toediening van een eenmalige orale dosis de antihypertensieve werking binnen 2 uur te beginnen en wordt de maximale bloeddrukverlaging bereikt binnen 4-6 uur. Het antihypertensieve effect houdt meer dan 24 uur na toediening aan. Bij herhaalde dosering is het antihypertensieve effect substantieel aanwezig binnen 2 weken en maximale effecten worden binnen 4 weken bereikt en houden aan bij langdurige therapie. In combinatie met hydrochloorthiazide wordt een significante bijkomende verlaging van de bloeddruk bereikt.plotselinge stopzetting van Valsartan is niet in verband gebracht met rebound hypertensie of andere ongewenste klinische voorvallen.

bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en microalbuminurie bleek valsartan de urinaire excretie van albumine te verminderen. Het MARVAL-onderzoek (micro albuminurie Reduction with Valsartan) beoordeelde de vermindering van de urinaire albumine excretie (VAE) met valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipine (5-10 mg/od), bij 332 type 2 diabetespatiënten (gemiddelde leeftijd: 58 jaar; 265 mannen) met microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), normale of hoge bloeddruk en met een behouden nierfunctie (bloedcreatinine <120 µmol/l). Na 24 weken was de VAE verminderd (p<0,001) met 42% (-24,2 µg/min; 95% BI: -40,4 tot -19,1) met valsartan en ongeveer 3% (-1.7 µg / min; 95% BI: -5,6 tot 14,9) met amlodipine ondanks vergelijkbare bloeddrukverlagingen in beide groepen.

in het Diovan Reduction of Proteïnuria (DROP) – onderzoek werd de werkzaamheid van valsartan voor het verminderen van de VAE verder onderzocht bij 391 hypertensieve patiënten (BP=150/88 mmHg) met type 2 diabetes, albuminurie gemiddelde=102 µg/min; 20-700 µg/min) en een behouden nierfunctie (gemiddeld serumcreatinine = 80 µmol/l). De patiënten werden gerandomiseerd naar één van de 3 doses valsartan (eenmaal daags 160, 320 en 640 mg) en behandeld gedurende 30 weken. Het doel van de studie was het bepalen van de optimale dosis valsartan voor het verminderen van de VAE bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes. Na 30 weken was de procentuele verandering in de VAE significant verminderd met 36% ten opzichte van de uitgangswaarde bij gebruik van 160 mg valsartan (95% BI: 22 tot 47%) en met 44% bij gebruik van 320 mg valsartan (95% BI: 31 tot 54%). Er werd geconcludeerd dat 160-320 mg valsartan bij hypertensieve patiënten met type 2-diabetes klinisch relevante verlagingen van de VAE veroorzaakte.

in twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde studies (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokker onderzocht.

ONTARGET was een studie uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte, of type 2 diabetes mellitus vergezeld van aanwijzingen voor eindorgaanbeschadiging. VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

deze studies toonden geen significant gunstig effect op renale en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd waargenomen in vergelijking met monotherapie. Gezien hun vergelijkbare Farmacodynamische eigenschappen, zijn deze resultaten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (aliskiren Trial in type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie ontworpen om het voordeel te testen van het toevoegen van aliskiren aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker bij patiënten met type 2 diabetes mellitus en chronische nierziekte, cardiovasculaire ziekte of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen. Cardiovasculair overlijden en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskiren-groep dan in de placebogroep en bijwerkingen en ernstige bijwerkingen van belang (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) werden vaker gemeld in de aliskiren-groep dan in de placebogroep.

pediatrische patiënten

hypertensie

het antihypertensieve effect van valsartan is geëvalueerd in vier gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken met 561 pediatrische patiënten van 6 tot jonger dan 18 jaar en 165 pediatrische patiënten van 1 tot 6 jaar. Nier-en urinewegaandoeningen en obesitas waren de meest voorkomende onderliggende medische aandoeningen die mogelijk bijdroegen aan hypertensie bij de kinderen die aan deze onderzoeken deelnamen.

klinische ervaring bij kinderen vanaf 6 jaar

in een klinisch onderzoek met 261 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot 16 jaar kregen patiënten die <35 kg wogen 10, 40 of 80 mg valsartan-tabletten per dag (lage, gemiddelde en hoge doses) en patiënten die 35 kg wogen kregen 20, 80 en 160 mg valsartan-tabletten per dag (lage, gemiddelde en hoge doses). Aan het einde van 2 weken verlaagde valsartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk op dosisafhankelijke wijze. In totaal verlaagden de drie dosisniveaus valsartan (lage, gemiddelde en hoge) de systolische bloeddruk significant met respectievelijk 8, 10 en 12 mm Hg ten opzichte van de uitgangswaarde. De patiënten werden opnieuw gerandomiseerd om ofwel dezelfde dosis valsartan te blijven krijgen, ofwel werden overgeschakeld op placebo. Bij patiënten die de gemiddelde en hoge doses valsartan bleven krijgen, was de systolische bloeddruk tijdens de dalperiode -4 en -7 mmHg lager dan bij patiënten die de placebo-behandeling kregen. Bij patiënten die de lage dosis valsartan kregen, was de systolische bloeddruk tijdens de dalperiode vergelijkbaar met die bij patiënten die placebo kregen. Over het algemeen was het dosisafhankelijke antihypertensieve effect van valsartan consistent in alle demografische subgroepen.

in het tweede klinische onderzoek met 300 hypertensieve pediatrische patiënten van 6 tot jonger dan 18 jaar werden patiënten die in aanmerking kwamen gerandomiseerd om valsartan of enalapril tabletten te krijgen gedurende 12 weken. Kinderen met een lichaamsgewicht tussen ≥18 kg en <35 kg kregen 80 mg valsartan of 10 mg enalapril; diegenen ≥35 kg en <80 kg kregen valsartan 160 mg of enalapril 20 mg; diegenen ≥80 kg kregen valsartan 320 mg of enalapril 40 mg. Verlagingen van de systolische bloeddruk waren vergelijkbaar bij patiënten die valsartan (15 mmHg) kregen en enalapril (14 mmHg) (non-inferiority p-waarde <0,0001). Consistente resultaten werden waargenomen voor diastolische bloeddruk met verlagingen van respectievelijk 9,1 mmHg en 8,5 mmHg met valsartan en enalapril.

in een derde, open-label klinisch onderzoek met 150 pediatrische hypertensieve patiënten van 6 tot 17 jaar kregen patiënten in aanmerking (systolische BP ≥95 percentiel voor leeftijd, geslacht en lengte) gedurende 18 maanden valsartan om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen. Van de 150 patiënten die deelnamen aan deze studie kregen 41 patiënten ook gelijktijdig antihypertensiva. De patiënten werden gedoseerd op basis van hun gewichtscategorieën voor start-en onderhoudsdoses. Patiënten met een gewicht van ≥18 tot < 35 kg, ≥35 tot < 80 kg en ≥ 80 tot < 160 kg kregen 40 mg, 80 mg en 160 mg en de doses werden getitreerd tot respectievelijk 80 mg, 160 mg en 320 mg na één week. De helft van de geïncludeerde patiënten (50,0%, n=75) had CKD en 29,3% (44) van de patiënten had CKD Stadium 2 (GFR 60-89 mL/min/1,73m2) of stadium 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2). De gemiddelde verlaging van de systolische bloeddruk was 14,9 mmHg bij alle patiënten (uitgangswaarde 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bij patiënten met CKD (uitgangswaarde 131,9 mmHg) en 11.5 mmHg bij patiënten zonder CKD (uitgangswaarde 135,1 mmHg). Het percentage patiënten dat de totale BP-controle bereikte (zowel systolische als diastolische BP <95e percentiel) was iets hoger in de CKD-groep (79,5%) in vergelijking met de niet-CKD-groep (72,2%).

klinische ervaring bij kinderen jonger dan 6 jaar

drie klinische studies werden uitgevoerd bij 291 patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar. Aan deze onderzoeken werden geen kinderen jonger dan 1 jaar deelgenomen.

in het eerste onderzoek met 90 patiënten kon de dosisrespons niet worden aangetoond, maar in het tweede onderzoek met 75 patiënten werden hogere doses valsartan geassocieerd met grotere bloeddrukdalingen.

het derde onderzoek was een 6 weken durend, gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de dosisrespons van valsartan bij 126 kinderen van 1 tot 5 jaar met hypertensie, met of zonder CKD gerandomiseerd naar 0,25 mg/kg of 4 mg/kg lichaamsgewicht. Bij het eindpunt was de verlaging van de gemiddelde systolische bloeddruk (MSBP)/ gemiddelde diastolische bloeddruk (Mdbp) met valsartan 4,0 mg/kg vergeleken met valsartan 0.25 mg / kg was respectievelijk 8,5 / 6,8 mmHg en 4,1 / 0,3 mmHg (p = 0,0157/p<0,0001). Evenzo vertoonde de CKD-subgroep bij gebruik van valsartan 4,0 mg/kg ook verlagingen van msbp/MDBP in vergelijking met 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2/ +1,3 mmHg).

het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Valsartan in alle subgroepen van pediatrische patiënten met hartfalen en hartfalen na een recent myocardinfarct. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.