Opmerking van de redactie: Dit artikel van Dr.Tricoci is een uitstekende en uitgebreide samenvatting van belangrijke studies ter ondersteuning van de indicatie voor vorapaxar in vasculaire risicoreductie, evenals algemene opmerkingen over de protease-geactiveerde receptor 1 bloedplaatjes/trombine-remmer drug klasse. Ik denk dat u dit een uitstekende referentiebron in dat opzicht zult vinden. George W. Vetrovec, MD, MACC

Inleiding

ondanks vooruitgang in de plaatjesaggregatieremmers en het gebruik van dubbele plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met acute coronaire syndromen (ACS) en na coronaire stent, blijft het optreden van terugkerende ischemische voorvallen hoog. De huidige antiplatelet therapie is meestal gebaseerd op aspirine en P2Y12 adenosinedifosfaat receptorantagonisten.1 aspirine is een irreversibele COX-1-remmer die de vorming van thromboxaan A2 en dus de thromboxaan A2-gemedieerde bloedplaatjesactivering blokkeert.2 P2Y12-antagonist remt de effecten van adenosinedifosfaat op bloedplaatjes, een belangrijke mediator die resulteert in versterking van bloedplaatjesactivering.2 gelijktijdige remming van meerdere bloedplaatjesactivatieroutes wordt geacht effectief te zijn bij het verminderen van atherotrombotische voorvallen; daarom zijn aanvullende targets voor bloedplaatjesremmer onderzocht om cardiovasculaire voorvallen (CV) verder te verminderen naast de standaard plaatjesaggregatieremmers.

trombine is de meest krachtige bloedplaatjesactivator bekend omdat het werkt in nanomolaire concentraties, en de interactie tussen trombine en bloedplaatjes bij mensen wordt gemedieerd door de protease geactiveerde receptoren (PAR)-1 en de PAR-4 receptoren.3 PAR-1 wordt beschouwd als de belangrijkste trombinereceptor omdat het wordt geactiveerd door een lage concentratie trombine.Vorapaxar, een orale, krachtige, selectieve, competitieve PAR – 1-antagonist met hoge affiniteit voor de receptor, is de eerste PAR-1-antagonist die zowel in de Verenigde Staten als in Europa is goedgekeurd voor de vermindering van trombotische cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) (Verenigde Staten en Europa) en perifere arteriële ziekte (PAD) (Verenigde Staten) zonder voorgeschiedenis van beroerte of transient ischemic attack (tia). In preklinische studies is aangetoond dat Vorapaxar de trombine-gemedieerde bloedplaatjesactivatie remt, maar geen invloed heeft op de bloedplaatjesactivatie door andere agonisten, de stollingscascade of de bloedingstijd.De ontwikkeling van vorapaxar was gebaseerd op de hypothese dat remming van PAR-1 ischemische voorvallen zou verminderen zonder significante toename van bloedingen. De resultaten van Fase III klinische studies bevestigden dat PAR-1 remming een levensvatbaar mechanisme is om ischemische voorvallen te verminderen, maar de kosten zijn verhoogd bloedingsrisico.5,6

Fase III onderzoeken met Vorapaxar

Vorapaxar werd onderzocht in twee grote fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Het eerste onderzoek naar TRACER (trombine Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome) had betrekking op het gebruik van vorapaxar bij niet-ST-segment elevation (NSTE) ACS.Het tweede onderzoek, TRA 2°P-TIMI 50 (Trial to Assess the Effects of Vorapaxar in Preventing Heart Attack and CVA in Patients With Atherosclerosis-Thrombolysis In myocardinfarct), beoordeelde vorapaxar in secondary prevention of atherotrombotic events bij patients with recent MI, PAD, or recent CVA.In beide studies werd vorapaxar met name beoordeeld als” aanvullende ” behandeling bovenop de standaardzorg, die voornamelijk aspirine en clopidogrel omvatte. De resultaten weerspiegelen dus een context van triple bloedplaatjesaggregatieremmers.

Hieronder is een lijst van belangrijke punten uit TRA 2 ° P-TIMI 50:5

• in totaal werden 26.499 patiënten gerandomiseerd. Zij vormden 3 verschillende populaties: recente MI( 2 weken tot 12 maanden), PAD, of recente beroerte (2 weken tot 12 maanden).
• patiënten werden gerandomiseerd naar vorapaxar 2,5 mg eenmaal daags (zonder oplaaddosis) of placebo in aanvulling op de standaardzorg. De patiënten werden gedurende een mediaan van 30 maanden gevolgd.
• 78% van de post-MI patiënten werd in bijna alle gevallen behandeld met thienopyridine, clopidogrel.
• Vorapaxar verminderde significant het optreden van het primaire eindpunt, CV overlijden, MI of beroerte (9,3% vorapaxar VS.10.5% placebo na 3 jaar) (hazard ratio 0,87; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,80-0,94; p < 0,001).
• globaal gebruik van strategieën voor open Occluded coronaire arteriën (GUSTO) matige of ernstige bloedingen kwamen vaker voor in de vorapaxar groep (4,2%) vergeleken met placebo (2,5%) (HR 1,66; 95% BI, 1,43-1,93; p< 0,001).
• het grootste voordeel van vorapaxar werd waargenomen bij patiënten die gekwalificeerd waren met een MI (17.779 patiënten) bij wie vorapaxar het risico op het primaire eindpunt met 20% verlaagde (3-jaars percentages 8,1% vs.9,7%, HR 0.80, 95% BI, 0,72-0,89; p < 0,0001).
• het onderzoek werd vroegtijdig beëindigd bij patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte vanwege het verhoogde risico op intracraniële bloeding (ich) (2,4% vorapaxar vs.0,9% placebo; p < 0,001) en geen voordeel op het primaire eindpunt (HR 1,03; 95% BI, 0,85-1,25).8

in het TRACER-onderzoek werden 12.944 patiënten met NSTE ACS gerandomiseerd naar vorapaxar of placebo.6 belangrijke berichten uit de TRACER-proef worden hieronder vermeld:

• patiënten met NSTE ACS (>90% met positieve cardiale markers) werden gerandomiseerd tijdens de eerste presentatie, en voorafgaand aan elke revascularisatie, om placebo of vorapaxar 40 mg oplaaddosis en 2,5 mg dagelijkse onderhoudsdosis te krijgen voor de rest van het onderzoek.
• het primaire eindpunt was een vijfvoudige samenstelling van overlijden door CV oorzaken, MI, beroerte, recidiverende ischemie met rehospitalisatie, of dringende coronaire revascularisatie en omvatte dus “zachtere” instabiele angina pectoris componenten.
• gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen werd overgelaten aan de behandelend arts en 92% van de gerandomiseerde patiënten kreeg clopidogrel. Meer dan 20% kreeg een glycoproteïne IIb/IIIa remmer tijdens de acute ACS hospitalisatie. De resultaten van het onderzoek met TRACER moeten dus worden geïnterpreteerd in de setting van een triple-of zelfs viervoudige plaatjesaggregatieremmers.
• het TRACER-onderzoek voldeed niet aan het primaire eindpunt omdat de waargenomen vermindering van 8% niet statistisch significant was (HR 0,92; 95% BI, 0,85-1,01; p = 0,07).
• Er was een significante afname van het belangrijkste secundaire eindpunt van CV overlijden, MI of beroerte (HR 0,89; 95% BI, 0,81-0,98; p = 0,02).
• verdere analyse van de onderzoeksgegevens van de TRACER toonde aan dat vorapaxar het voorkomen van type 1 MI (spontaan) significant verminderde met 17% vergeleken met placebo (HR 0,83; 95% BI, 0,73-0,95; p = 0,007).Vorapaxar verhoogde significant ernstige bloedingen (GUSTO matige en ernstige bloedingen; HR 1,35; 95% BI, 1,16-1,58; p < 0,001) en ICH (1,1% vs.0,2%, p < 0.001), wat leidde tot de voortijdige beëindiging van het onderzoek nadat de inschrijving was voltooid en tijdens de follow-up fase.6

Comment

op basis van de resultaten van TRA 2°P-TIMI 50 is vorapaxar (2,08 mg tabletten vorapaxar, overeenkomend met 2,5 mg vorapaxarsulfaat) goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de vermindering van trombotische cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een voorgeschiedenis van MI of PAD en geen voorgeschiedenis van beroerte of TIA. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft vorapaxar goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met een eerder MI, waarbij wordt gespecificeerd dat de behandeling met het geneesmiddel ten minste 2 weken na het acute MI moet worden gestart en bij voorkeur binnen 12 maanden, op basis van het tra 2°P-TIMI 50-ontwerp. In tegenstelling tot de FDA, heeft het Europees Geneesmiddelenbureau op dit moment de PAD-indicatie niet goedgekeurd op basis van het feit dat de fabrikant deze indicatie niet in zijn eerste indiening heeft opgenomen, zoals vereist door de Europese regelgeving.

in een secundaire analyse van TRA 2°P-TIMI 50 beschreven de auteurs de werkzaamheid en veiligheid van vorapaxar bij de 20.170 patiënten die voldeden aan de FDA-etiketindicatie.10 ze vonden een 20% vermindering van het risico op CV overlijden, MI of beroerte (HR 0,80; 95% BI, 0,73-0,89; p < 0,001) ten koste van verhoogde GUSTO matige of ernstige bloedingen (HR 1,55; 95% BI, 1,30-1,86; p < 0,001) maar geen statistisch significante toename van ICH (0,6% vs.0,4%; p = 0,10). Voor elke 1.000 patiënten die gedurende 3 jaar werden behandeld, voorkwam vorapaxar 16 CV-sterfgevallen, MIs-of beroertes ten koste van 3 GUSTO ernstige bloedingen en 13 GUSTO matige of ernstige bloedingen.Met de beschikbaarheid van vorapaxar in het plaatjesaggregatieremmers armamentarium voor chronische behandeling van patiënten met atherosclerose (aspirine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor en, in Europa, rivaroxaban) doen zich vragen voor over de selectie van patiënten voor wie vorapaxar nuttig kan zijn.1,11 de huidige FDA indicatie is vrij breed in die zin dat het label, in essentie, alle patiënten met een voorgeschiedenis van MI zonder voorafgaande beroerte en TIA omvat. Omdat dubbele plaatjesaggregatieremmers momenteel de standaardzorg zijn bij post-MI-patiënten 1,11 en worden gebruikt bij de meeste patiënten na MI12, lijkt een routinematige en brede toepassing van vorapaxar als derde plaatjesaggregatieremmer naast aspirine en P2Y12-remmer mogelijk gehinderd door bezorgdheid over de kosten en een verhoogd risico op bloedingen in verband met triple therapie. Omdat de TRACER-studie de vroege start tijdens acute ziekenhuisopname niet ondersteunde, zou de beslissing om met vorapaxar te beginnen doorgaans worden uitgesteld tot de follow-up na ontslag. Daarom, in de meeste gevallen, zou een arts moeten beslissen of om een derde agent in een stabiele, post-ACS-setting toe te voegen. Aangezien vorapaxar niet is onderzocht in combinatie met prasugrel en ticagrelor, zijn er tot slot geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van vorapaxar als derde middel bij patiënten die werden behandeld met nieuwe, meer krachtige P2Y12-remmers.

naar onze mening is een selectievere aanpak nodig om patiënten te identificeren die mogelijk vorapaxar krijgen. Patiënten met een hoog risico op ischemische voorvallen, zoals patiënten met diabetes,13 recidiverend spontaan MI en eerdere coronaire bypassoperatie (CABG) met recidiverend MI, zijn mogelijke voorbeelden van populaties met een hoog risico waarin een arts kan overwegen om vorapaxar toe te voegen, op voorwaarde dat de patiënten geen voorgeschiedenis van beroerte en TIA hebben en het risico op bloedingen aanvaardbaar wordt geacht.

een groep patiënten die interesse heeft gewekt is die van patiënten met PAD. Er zijn verschillende aspecten die patiënten met PAD een interessante groep maken. Ten eerste omvatte de TRA 2°P-TIMI 50 een grote groep patiënten met PAD als kwalificerende diagnose, wat uiteindelijk heeft geleid tot FDA goedkeuring voor deze indicatie.De voorgeschiedenis van PAD is ook vastgesteld als een verhoogde ischemische risico-indicator bij patiënten met MI. In secundaire analyse van TRA 2 ° P-TIMI 50 hadden patiënten met PAD die vorapaxar kregen minder ziekenhuisopnames voor acute ledemaat ischemie (HR 0,58; 95% BI, 0,39-0,86; p = 0,006) en een verminderde behoefte aan revascularisatie van de perifere arterie (HR 0,84; 95% BI, 0).73-0, 97; p = 0,017).Patiënten met MI die gelijktijdig PAD hebben, kunnen daarom een andere groep zijn waarvoor het gebruik van vorapaxar kan worden overwogen, met het voorbehoud dat het effect op perifere uitkomsten bevestigend bewijs nodig heeft. Omdat er relatief weinig gegevens beschikbaar zijn over plaatjesaggregatieremmers in PAD, met name ter beoordeling van de werkzaamheid bij ischemie van ledematen, en omdat het American College of Cardiology, American Heart Association en American College of Chest Physicians over het algemeen monotherapie met aspirine of clopidogrel aanbevelen, is er verdere mogelijkheid om vorapaxar te bestuderen bij patiënten met PAD, mogelijk als monotherapie en met speciale aandacht voor perifere uitkomsten.15,16

patiënten die CABG ondergingen vertegenwoordigen een andere populatie van mogelijk belang. In de TRACER proef, 10.1% van de patiënten onderging CABG tijdens de initiële nste ACS-ziekenhuisopname.Bij deze populatie was er een 45% afname van het primaire eindpunt (samengesteld uit overlijden, MI, beroerte, recidiverende ischemie met rehospitalisatie of dringende coronaire revascularisatie) met vorapaxar (HR 0,55; 95% BI, 0,36-0,83; p = 0,005) en een niet-significante toename van CABG-gerelateerde trombolyse bij ernstige bloedingen in het myocardinfarct (9,7% vorapaxar vs.7,3% placebo; p = 0,12). Patiënten met eerdere MI en CABG zouden onder de huidige tra 2°P-TIMI 50 indicatie vallen, en bovendien ondersteunen deze veelbelovende gegevens met vorapaxar bij patiënten die CABG ondergaan de mogelijkheid voor verdere bevestigende klinische onderzoeken.

ten slotte is een mogelijke strategie van vorapaxar het starten van het geneesmiddel, naast aspirine, bij post-MI patiënten zodra ze in staat zijn om af te komen van P2Y12-remmers, waardoor triple therapie wordt vermeden. Een uitdaging in de toepassing van deze aanpak komt voort uit het feit dat P2Y12-remmers momenteel worden aanbevolen gedurende 1 jaar na MIs, en de tra 2°P-TIMI 50 gerandomiseerde patiënten tot 1 jaar na MI.1 omdat men kan argumenteren dat er geen grote verschillen zouden moeten zijn bij patiënten 11 of 13 maanden na MI en omdat de tijdslimiet die in onderzoeken wordt gebruikt vaak willekeurig is, is het mogelijk dat het starten van vorapaxar na 1 jaar na de MI niet onredelijk is. Maar men moet zich ervan bewust zijn dat patiënten in TRA 2 ° P-TIMI 50 niet werden opgenomen na 1 jaar na de acute MI; dit scenario werd dus niet direct bestudeerd in Fase III.

conclusie

Vorapaxar is een eersteklas PAR – 1-antagonist met een positief voordeel-risicoprofiel, wanneer toegevoegd aan aspirine en/of clopidogrel, voor de preventie van atherotrombotische voorvallen aangetoond in secundaire preventie bij patiënten met eerder MI en PAD zonder voorgeschiedenis van CVA of TIA. De Fase III-studies met vorapaxar toonden ook aan dat PAR-1-antagonisme een levensvatbaar mechanisme is om terugkerende atherotrombotische voorvallen te verminderen, met mogelijkheden om verdere potentiële klinische toepassingen van het geneesmiddel te onderzoeken. Vanwege de” overvolle “ruimte in chronische antitrombotische behandelingen, het feit dat vorapaxar werd bestudeerd als” add-on ” behandeling, en dat de voordelen worden aangetoond bij stabiele post-MI patiënten, zal het routinegebruik van het geneesmiddel voorspelbaar uitdagend zijn. Echter, met de juiste patiënt selectie, kan het geneesmiddel nog steeds een rol hebben in de secundaire preventie na MI. Secundaire analyses van TRA 2 ° P-TIMI 50 en het TRACER-onderzoek toonden aan dat PAD-en CABG-patiënten potentiële groepen zijn waarin verder onderzoek van vorapaxar gerechtvaardigd is. Tot slot zijn toekomstige onderzoeken met verschillende plaatjesaggregatieremmers, – duur en-doses nodig om duidelijk te maken of vorapaxar een rol speelt bij de behandeling van patiënten met ACS.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA / ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary syndromen: een rapport van de American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jennings LK. Mechanismen van bloedplaatjesactivering: behoefte aan nieuwe strategieën om te beschermen tegen bloedplaatjes-gemedieerde atherotrombose. Tromb Hemost 2009; 102: 248-57.
3. Coughlin SR. trombine-signalering en protease-geactiveerde receptoren. Natuur 2000; 407: 258-64.Leonardi s, Tricoci P, Becker RC. Trombinereceptorantagonisten voor de behandeling van atherotrombose: therapeutisch potentieel van vorapaxar en E-5555. Drugs 2010; 70: 1771-83.
4. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in de secundaire preventie van atherotrombotische voorvallen. N Engl J Med 2012; 366: 1404-13.
5. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Trombine-receptor antagonist vorapaxar in acute coronaire syndromen. N Engl J Med 2012; 366: 20-33.
6. Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar voor secundaire preventie van trombotische voorvallen bij patiënten met een eerder myocardinfarct: een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van het tra 2°P-TIMI 50-onderzoek. Lancet 2012; 380: 1317-24.
7. Morrow DA, Alberts MJ, Mohr JP, et al. Werkzaamheid en veiligheid van vorapaxar bij patiënten met voorafgaande ischemische beroerte. Beroerte 2013; 44: 691-8.
8. Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Effect van vorapaxar op myocardinfarct in de trombinereceptorantagonist voor klinisch onderzoek naar vermindering van het acuut coronair syndroom (tra·CER). Eur Hart J 2013; 34: 1723-31.
9. Magnani G, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Werkzaamheid en veiligheid van vorapaxar, goedgekeurd voor klinisch gebruik in de Verenigde Staten. J Am Heart Assoc 2015; 4: e001505.
10. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC-richtlijnen voor de behandeling van acute coronaire syndromen bij patiënten die zich presenteren zonder persistente ST-segmentstijging: Task Force voor de behandeling van Acute coronaire syndromen bij patiënten die zich presenteren zonder persistente ST-segmentstijging van de European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37: 267-315.
11. Tricoci P, Lokhnygina Y, Huang Z, et al. Vorapaxar met of zonder clopidogrel na acute coronaire syndromen zonder ST-segmentstijging: resultaten van de trombinereceptorantagonist voor klinisch onderzoek naar vermindering van voorvallen in acuut coronair syndroom. Am Heart J 2014; 168: 869-77.e1.
12. Cavender MA, Scirica BM, Bonaca MP, et al. Vorapaxar bij patiënten met diabetes mellitus en een eerder myocardinfarct: bevindingen van de trombinereceptorantagonist in de secundaire preventie van atherotrombotische ischemische voorvallen-Timi 50 studie. Oplage 2015; 131: 1047-53.
13. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar bij patiënten met perifeer vaatlijden: resultaten van TRA2{graden}P-TIMI 50. Oplage 2013; 127: 1522-9.Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C, et al. Antitrombotische therapie bij perifeer arterieel vaatlijden: antitrombotische therapie en preventie van trombose, 9e ed: American College Of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e669S-90S.
14. Rooke TW, Hirsch AT, Misra s, et al. 2011 ACCF/AHA gerichte Update van de richtlijn voor de behandeling van patiënten met perifeer vaatlijden (actualisering van de 2005 richtlijn): een rapport van de American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2020-45.Whellan DJ, Tricoci P, Chen E, et al. Vorapaxar bij patiënten met acuut coronair syndroom die een coronaire bypassoperatie ondergaan: subgroepanalyse uit de TRACER-studie (trombine-receptorantagonist voor vermindering van klinische voorvallen bij acuut coronair syndroom). J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1048-57.

klinische onderwerpen: Acute coronaire syndromen, hartchirurgie, dyslipidemie, invasieve cardiovasculaire angiografie en interventie, preventie, vasculaire geneeskunde, atherosclerotische ziekte (CAD/PAD), hartchirurgie en aritmieën, lipidenmetabolisme, nieuwe middelen, interventies en ACS, interventies en vasculaire geneeskunde

: Acuut Coronair Syndroom, Adenosine, Adenosine Difosfaat, Angina pectoris, Instabiel, Aspirine, bloedingstijd, Bloedplaatjes, betrouwbaarheidsintervallen, Coronaire Bypass, Coronaire Bloedvaten, Diabetes Mellitus, Dubbel-Blind-Methode, Intracraniële Bloedingen, Ischemic Attack, Voorbijgaande, Lactonen, Myocardinfarct, Perifeer arterieel vaatlijden, Bloedplaatjes Activering van de Bloedplaatjes-Aggregatie-Remmers, Purinergic P2Y-Receptor Antagonisten, Pyridinen, Receptor, PAR 1, Receptoren, Trombine, de Vermindering van het Risico Gedrag, Secundaire Preventie, Stents, Beroerte, Sulfaten, Trombine, Tromboxaan A2, Ticlopidine, Verenigde States Food and Drug Administration

< Back to Listings