VAROVÁNÍ

součástí „OPATŘENÍ“ Bod

bezpečnostní OPATŘENÍ

Embryo-Fetální Toxicity

OPSUMIT může způsobit poškození plodu, pokud je podáván v těhotenství, a je kontraindikován pro použití u žen, které jsou těhotné. U žen v reprodukčním věku, vyloučit těhotenství před zahájením léčby, zajistit použitím přijatelných antikoncepčních metod, a získat měsíční těhotenské testy .

OPSUMIT je k dispozici pro ženy prostřednictvím programu OPSUMIT REMS, omezeného distribučního programu .

OPSUMIT REMS Program

Pro všechny ženy, OPSUMIT je k dispozici pouze přes omezený program s názvem OPSUMIT REMS Program, vzhledem k riziku embryo-fetální toxicitu .

pozoruhodné požadavky programu OPSUMIT REMS zahrnují následující:

• předepisující lékaři musí být certifikováni s programem zapsáním a dokončením školení.
• všechny ženy, bez ohledu na reprodukční potenciál, se musí zapsat do programu OPSUMIT REMS před zahájením OPSUMITU. Mužští pacienti nejsou zařazeni do REMS.
• ženy s reprodukčním potenciálem musí splňovat požadavky na těhotenské testy a antikoncepci .
• lékárny musí být certifikovány programem a musí vydávat pouze pacientům, kteří jsou oprávněni dostávat OPSUMIT.

Další informace jsou k dispozici na www.OPSUMITREMS.com nebo 1-866-228-3546. Informace o Opsumit certifikovaných lékárnách nebo velkoobchodních distributorech jsou k dispozici prostřednictvím Actelion Pathways na 1-866-228-3546.

Hepatotoxicita

ERAs způsobily zvýšení aminotransferáz, hepatotoxicitu a selhání jater. Incidence zvýšených aminotransferáz ve studii OPSUMITU u PAH je uvedena v tabulce 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

V placebem kontrolované studii OPSUMIT, přerušení léčby pro nežádoucí účinky na játra byly 3,3% v OPSUMIT 10 mg skupina vs. 1.6% pro placebo.

Získat test jaterních enzymů před zahájením OPSUMIT a opakovat během léčby, jak je klinicky indikováno .

Radí pacientům, aby zprávu příznaky svědčící pro poškození jater (nevolnost, zvracení, bolesti v pravém horním kvadrantu, únava, anorexie, žloutenka, tmavá moč, horečka nebo svědění). Je-li to klinicky relevantní zvýšení aminotransferáz se vyskytují, nebo pokud nadmořských výškách jsou doprovázeny zvýšením bilirubinu >2 x ULN, nebo klinické příznaky hepatotoxicity, přerušit OPSUMIT. Zvážit opětovné zahájení OPSUMIT při jaterních enzymů normalizují u pacientů, kteří nemají zkušenosti klinické příznaky hepatotoxicity.

retence tekutin

periferní edém a retence tekutin jsou známé klinické důsledky PAH a známé účinky ERAs. V placebem kontrolované studii OPSUMIT u PAH byla incidence edému 21.9% ve skupině s přípravkem OPSUMIT 10 mg a 20,5% ve skupině s placebem.

pacienti se základní dysfunkcí levé komory mohou být zvláště ohroženi rozvojem významné retence tekutin po zahájení léčby ERA. V malé studii OPSUMIT u pacientů s plicní hypertenzí z důvodu dysfunkce levé komory, více pacientů v OPSUMIT skupina vyvinula významná retence tekutin a měl více hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s těmi, randomizovaná s placebem. Postmarketingové případy otoky a zadržování tekutin dochází během několika týdnů od zahájení OPSUMIT, některé vyžadují zásah s diuretikem nebo hospitalizací pro dekompenzované srdeční selhání, byly hlášeny .

monitorujte známky retence tekutin po zahájení léčby přípravkem OPSUMIT. Pokud se vyvine klinicky významná retence tekutin, vyhodnoťte pacienta, abyste určili příčinu, jako je OPSUMIT nebo základní srdeční selhání, a možnou potřebu přerušit OPSUMIT.

Pokles Hemoglobinu

snížení koncentrace hemoglobinu a hematokritu se objevily po podání jiných Epoch a byly pozorovány v klinických studiích s přípravkem OPSUMIT. Tyto poklesy nastaly brzy a poté se stabilizovaly. V placebem kontrolované studii OPSUMIT v PAU, OPSUMIT 10 mg způsobilo průměrný pokles hemoglobinu z výchozí hodnoty až na 18 měsíců asi 1,0 g/dL ve srovnání s žádnou změnou v placebové skupině. Pokles hemoglobinu pod 10,0 g/dL bylo hlášeno u 8.7% OPSUMIT 10 mg skupina a 3,4% pacientů užívajících placebo. Snížení hemoglobinu zřídka vyžaduje transfuzi. Zahájení léčby přípravkem OPSUMIT se nedoporučuje u pacientů s těžkou anémií. Změřte hemoglobin před zahájením léčby a opakujte během léčby podle klinické indikace .

Plicní Edém S Plicní venookluzivní Nemoc (PVOD)

známky plicní edém nastat, zvážit možnost souborům PVOD. Pokud se potvrdí, ukončete léčbu přípravkem OPSUMIT.

snížený počet spermií

OPSUMIT, stejně jako jiné epochy, může mít nepříznivý účinek na spermatogenezi. Radí mužům o možných účincích na plodnost .

informace o poradenství pro pacienty

radí pacientovi, aby si přečetl označení pacienta schválené FDA (průvodce léky).

Embryo-Fetální Toxicity

Poradce pacientek reprodukčním věku o nutnosti používat spolehlivé metody antikoncepce během léčby přípravkem OPSUMIT a jeden měsíc po ukončení léčby. Ženy v reprodukčním potenciálem musí mít měsíční těhotenské testy a musí používat reliablemethods antikoncepce, zatímco užíváte OPSUMIT a jeden měsíc po ukončení OPSUMIT .

OPSUMIT REMS Program

pro pacientky je OPSUMIT dostupný pouze prostřednictvím omezeného programu zvaného Opsumit REMS Program . Mužští pacienti nejsou zařazeni do OPSUMIT REMS.

Pacienti si mohou vybrat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (nitroděložní tělíska (IUD), antikoncepční implantáty nebo tubární sterilizace) nebo kombinace metod (hormon metody s bariérovou metodu nebo dva bariérové metody).

pacientky by měly být poučeny, aby kontaktovaly svého lékaře, pokud mají podezření, že mohou být těhotné. Pacienti by měli podle potřeby vyhledat další antikoncepční radu od gynekologa nebo podobného odborníka.

informujte pacientky (a případně jejich opatrovníky) o následujících významných požadavcích.

• pacientky musí podepsat registrační formulář.
• pacientky s reprodukčním potenciálem musí splňovat požadavky na těhotenské testy a antikoncepci .

vzdělávejte a radte ženám s reprodukčním potenciálem o použití nouzové antikoncepce v případě nechráněného pohlaví nebo selhání antikoncepce.

Doporučujeme pre-pubertální žen, aby hlásili jakékoli změny v jejich reprodukční stav, okamžitě k herprescriber.

Přečtěte si průvodce léky a edukační materiály REMS s pacientkami.

laktace

doporučte ženám, aby během léčby přípravkem OPSUMIT nekojily .

Hepatotoxicita

někteří členové této farmakologické skupiny jsou hepatotoxičtí. Vzdělávejte pacienty o známkáchhepatotoxicita. Radí pacientům, že oni by měli obrátit na svého lékaře, pokud mají unexplainednausea, zvracení, bolesti v pravém horním kvadrantu, únava, anorexie, žloutenka, tmavá moč, horečka, oritching.

retence tekutin

Vzdělávejte pacienty o známkách retence tekutin. Informujte pacienty, že by měli kontaktovat svého lékařepokud mají neobvyklé zvýšení hmotnosti nebo otoky kotníků nebo nohou.

Administrace

Pacienti by měli být poučeni, že nesmějí rozdělit, rozdrtit nebo žvýkat tablety.

Neklinické Toxikologické

Karcinogeneze, Mutageneze, Poškození Fertility

Karcinogeneze

studie Kancerogenity 2 roky neodhalily žádný kancerogenní potenciál při dávkách 75-krát a 140-ti násobku lidské expozice (založeno na AUC) u samců a samic myší, respektive, a 8,3-a 42-krát u samců a samic potkanů, respektive.

Mutageneze

Macitentan nebyl genotoxický v standardními in vitro a in vivo testů, které zahrnovaly bakteriální reverzní mutace testu, zkouška na genové mutace v buňky myšího lymfomu, v testu chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u potkanů.

poruchy Plodnosti

Léčba juvenilní potkani z postnatální Den 4 Den 114 vedlo ke snížení tělesné hmotnosti a testikulární tubulární atrofie při expozici 7-násobku lidské expozice. Plodnost nebyla ovlivněna.ve studiích chronické toxicity byla pozorována reverzibilní testikulární tubulární dilatace při expozicích vyšších než 7násobek a 23násobek expozice u člověka u potkanů a psů. Po 2 letech léčby byla u potkanů pozorována tubulární atrofie při 4násobku expozice u člověka. Macitentan neovlivňoval samčí ani samičí fertilitu při expozicích v rozmezí od 19 do 44násobku expozice u člověka a neměl žádný vliv na počet spermií, motilitu a morfologii u samců potkanů. Po léčbě do 2 let nebyly u myší zaznamenány žádné nálezy varlat.

Použití V Konkrétní Populaci

Těhotenství

Riziko Shrnutí

na Základě údajů z reprodukční studie na zvířatech, OPSUMIT může způsobit embryo-fetální toxicitu, včetně vrozených vad a úmrtí plodu, pokud je podán těhotné ženy, a je kontraindikován během těhotenství. Existují rizika pro matku a plod spojená s plicní arteriální hypertenzí v těhotenství(viz klinické úvahy). Údaje o použití přípravku OPSUMIT u těhotných žen jsou omezené. Macitentan byl teratogenní u králíků a potkanů ve všech testovaných dávkách. Pokud tento lék se používá v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během užívání tohoto léku, informovat pacienta o riziku pro plod .

odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u indikované populace není známo. Všechna těhotenství mají riziko vrozené vady, ztráta, nebo jiné nepříznivé výsledky. V běžné populaci USA je odhadované riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15-20%.

Klinické Úvahy

Nemoc spojená mateřské nebo embryo/fetální riziko,

U pacientů s plicní arteriální hypertenzí, těhotenství je spojena se zvýšenou mírou mateřské a fetální morbidity a mortality, včetně spontánní potrat, intrauterinní růstová retardace a předčasný porod.

údaje

údaje na zvířatech

u králíků i potkanů byly pozorovány abnormality fúze kardiovaskulárních a mandibulárních oblouků. Podávání macitentanu samicím potkanů od pozdního březosti do laktace způsobilo snížení přežití mláďat a zhoršení samčí fertility potomstva při všech testovaných dávkách.

laktace

souhrn rizik

nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti macitentanu v mateřském mléce, o účincích na kojené dítě nebo o účinku na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí od OPSUMIT radí ženy neměly kojit během léčby přípravkem OPSUMIT.

Ženy A Muži, Reprodukční Potenciál

Těhotenské Testy

Ověřit stav těhotenství žen reprodukčním věku před zahájením OPSUMIT, každý měsíc během léčby a jeden měsíc po ukončení léčby přípravkem OPSUMIT. Pacientka by měla okamžitě kontaktovat svého lékaře k těhotenskému testování, pokud je nástup menstruace zpožděn nebo je podezření na těhotenství. Pokud je těhotenský test pozitivní, musí lékař a pacient projednat rizika pro ni, těhotenství a plod .

Antikoncepce

u žen reprodukčním věku musí používat přijatelné metody antikoncepce během léčby přípravkem OPSUMIT a po dobu 1 měsíce po léčbě přípravkem OPSUMIT. Pacienti si mohou vybrat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (nitroděložní tělíska (IUD), antikoncepční implantáty nebo tubární sterilizace) nebo kombinace metod (hormon metody s bariérovou metodu nebo dva bariérové metody). Pokud je vazektomie partnera zvolenou metodou antikoncepce, musí být spolu s touto metodou použita hormonální nebo bariérová metoda. Poradenství pacientům v oblasti plánování a prevence těhotenství, včetně nouzové antikoncepce, nebo určit poradenství jiným poskytovatelem zdravotní péče vyškoleným v antikoncepčním poradenství .

neplodnost

na základě nálezů u zvířat může OPSUMIT narušit fertilitu u samců s reprodukčním potenciálem. Není známo, zda by účinky na fertilitu byly reverzibilní .

pediatrické použití

bezpečnost a účinnost přípravku OPSUMIT u dětí nebyla stanovena.

geriatrické použití

z celkového počtu subjektů v klinické studii OPSUMIT pro PAH bylo 14% 65 a více let. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.