CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Pokud je přístup k místům beta-receptorů blokován propranololem, chronotropní, inotropní a vazodilatační odpovědi na beta-adrenergní stimulaci jsou úměrně sníženy. V dávkách vyšších, než je požadováno pro beta blokáda, propranolol také působí chinidin-like nebo anestetika-jako membrána akce, která má vliv na srdeční akční potenciál. Význam membránového účinku při léčbě arytmií je nejistý.

Mechanismus účinku

účinky propranolol jsou v důsledku selektivní blokády beta-adrenergních receptorů, přičemž alfa-adrenergní odpovědi neporušené. Existují dva dobře charakterizované podtypy beta receptorů (beta1 a beta2); propranolol interaguje s oběma podtypy stejně. Beta1-adrenergní receptory se nacházejí primárně v srdci. Blokády srdeční beta1-adrenergních receptorů vede ke snížení aktivity normální a mimoděložní kardiostimulátor buňky a pokles A-V uzlové rychlosti vedení. Všechny tyto akce mohou přispět k antiarytmické aktivitě a kontrole komorové frekvence během arytmií. Blokáda srdečních beta1-adrenergních receptorů také snižuje myokardiální sílu kontrakce a může vyvolat srdeční dekompenzaci u pacientů s minimální srdeční rezervou.

Beta2-adrenergní receptory se nacházejí převážně v hladkém svalstvu-vaskulární, bronchiální, gastrointestinální a genitourinární. Blokáda těchto receptorů vede ke zúžení. Klinicky může propranolol zhoršit respirační příznaky u pacientů s obstrukčními plicními chorobami, jako je astma a emfyzém (viz kontraindikace a varování).

betablokující účinky propranololu lze přičíst jeho S ( – ) enantiomeru.

Farmakokinetika A Metabolismus léků

Distribuce

Propranolol má distribuční poločas (T½ alfa) 5-10 minut a distribuční objem asi 4 až 5 L/kg. Přibližně 90% cirkulujícího propranololu se váže na plazmatické proteiny. Vazba je enantiomer-selektivní. S-izomer je přednostně vázán na alfa1 glykoprotein a R-izomer je přednostně vázán na albumin.

metabolismus a eliminace

poločas eliminace (T½ beta) je mezi 2 a 5,5 hodinami. Propranolol je extenzivně metabolizován, přičemž většina metabolitů se objevuje v moči. Mezi hlavní metabolity patří propranolol glukuronid, kyselina naftyloxylaktická a konjugáty kyseliny glukuronové a sulfátu 4-hydroxy propranololu. Po jednorázové dávce intravenózní podání, vedlejší řetězce oxidační produkty tvoří přibližně 40% z metabolitů, přímé konjugace výrobky tvoří přibližně 45-50% metabolitů, a prsten oxidační produkty představují přibližně 10-15% metabolitů. Z nich má pouze primární oxidační produkt (4-hydroxypropranolol) blokující aktivitu beta-adrenergních receptorů.

in vitro studie ukázaly, že aromatická hydroxylace propranololu je katalyzována hlavně polymorfním CYP2D6. Oxidace postranního řetězce je zprostředkována hlavně CYP1A2 a do jisté míry CYP2D6. 4-hydroxy propranolol je slabý inhibitor CYP2D6.

farmakodynamika

Jak se zvyšuje koncentrace propranololu, zvyšuje se i jeho beta-blokující účinek, o čemž svědčí snížení tachykardie vyvolané cvičením (n=6 normálních dobrovolníků).

zvláštní populace

pediatrické

farmakokinetika propranololu nebyla zkoumána u pacientů mladších 18 let. Injekce propranololu se nedoporučuje k léčbě srdečních arytmií u dětských pacientů.

Geriatrické

Zvýšené propranolol plazmatické koncentrace, delší eliminační poločas (254 vs. 152 minut), a snížení systémové clearance (8 vs. 13 mL/kg/min) byly pozorovány u starších pacientů, kdy ve srovnání s mladšími jedinci. Zdá se však, že zdánlivý distribuční objem je podobný u starších a mladých subjektů. Tato zjištění naznačují, že u starších pacientů může být nutná úprava dávky propranololu (viz opatření).

pohlaví

intravenózně podaný propranolol byl hodnocen u 5 žen a 6 mužů. Po přepočtu na váhu, tam byly žádné genderové rozdíly v eliminační poločas, distribuční objem, vazba na bílkoviny, nebo systémová clearance.

Obezita

Ve studii s intravenózně propranolol, obézních pacientů byla AUC větší (161 vs. 109 h·µg/L) a nižší celková clearance než non-obézních pacientů. Vazba na plazmatické proteiny propranololu byla v obou skupinách podobná.

renální insuficience

farmakokinetika propranololu a jeho metabolitů byla hodnocena u 15 subjektů s různým stupněm renálních funkcí po intravenózním a perorálním podání propranololu. Ve srovnání s normálními subjekty bylo u pacientů se zvýšenou poruchou funkce ledvin pozorováno zvýšení fekální exkrece konjugátů propranololu. Propranolol byla také hodnocena u 5 pacientů s chronickým selháním ledvin, 6 pacienti na pravidelné dialýze, a 5 zdravých jedinců po jednorázové perorální dávce 40 mg propranololu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) propranololu v chronické selhání ledvin skupiny byly 2 – až 3-krát vyšší (161 ng/mL), než ty pozorované v dialyzovaných pacientů (47 ng/mL) a u zdravých subjektů (26 ng/mL). Plazmatická clearance propranololu byla také snížena u pacientů s chronickým selháním ledvin.

chronické selhání ledvin bylo spojeno se snížením metabolizmu léčiva prostřednictvím downregulace aktivity jaterního cytochromu P450.

jaterní nedostatečnost

Propranolol je extenzivně metabolizován játry. Ve studii provedené u 6 normálních subjektů a 20 pacientů s chronickým onemocněním jater, včetně jaterní cirhózy, bylo intravenózně podáno 40 mg R-propranololu. Ve srovnání s normálními subjekty měli pacienti s chronickým onemocněním jater sníženou clearance propranololu, zvýšený distribuční objem, sníženou vazbu na proteiny a značné rozdíly v poločase. Pokud se propranolol používá u této populace, je třeba postupovat opatrně. U pacientů s jaterní insuficiencí je třeba zvážit snížení dávky intravenózního propranololu(viz opatření).

Dysfunkce Štítné žlázy

Žádné farmakokinetické změny byly pozorovány u hypertyreoidních nebo hypothyroid pacienti, když ve srovnání s jejich odpovídající eutyroidní stavu. Úprava dávkování se na základě farmakokinetických nálezů nezdá nutná ani u jedné populace pacientů.

lékové Interakce

Interakce se Substráty, Inhibitory nebo Induktory Cytochromu P-450 Enzymy,

Protože propranolol metabolismus zahrnuje více cest v cytochromu P-450 systému (2D6, 1A2, 2C19), podávání propranololu s léky, které jsou metabolizovány, nebo ovlivnit činnost (indukce nebo inhibice) jedné nebo více z těchto cest, může vést ke klinicky významné lékové interakce (viz OPATŘENÍ: lékové INTERAKCE).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Nebyly pozorovány žádné interakce s omeprazolem.

Induktory Jaterní Metabolismus léků

hladiny propranolol může být snížen podáváním propranololu s induktory, jako je rifampicin a ethanolu. Kouření cigaret také indukuje metabolismus jater a bylo prokázáno, že zvyšuje až 100% clearance propranololu, což vede ke snížení plazmatických koncentrací.

Kardiovaskulární Léky

Antiarytmika

AUC propafenon se zvyšuje o více než 200% při současném podávání propranololu.

metabolismus propranololu je snížen současným podáváním chinidinu, což vede ke 2 – až 3násobnému zvýšení koncentrací v krvi a větší beta-blokádě.

metabolismus lidokainu je inhibován současným podáváním propranololu, což vede k 25% zvýšení koncentrací lidokainu.

Blokátory Kalciových Kanálů

průměrná Cmax a AUC propranolol jsou větší, respektive o 50% a 30% při současném podávání nisoldipin a o 80% a 47%, při současném podávání jiných.

při současném podávání propranololu se průměrné hodnoty Cmax a AUC nifedipinu zvyšují o 64% a 79%.

Propranolol neovlivňuje farmakokinetiku verapamilu a norverapamilu. Verapamil neovlivňuje farmakokinetiku propranololu.

Non-Kardiovaskulární Léky

Migrény Léky,

Podávání zolmitriptanu nebo rizatriptanu s propranololem za následek zvýšené koncentrace zolmitriptanu (AUC zvýšena o 56% a Cmax o 37%) nebo rizatriptanu (AUC a Cmax zvýšily o 67% a 75%, v tomto pořadí).

teofylin

současné podávání teofylinu s propranololem snižuje clearance teofylinu o 33% až 52%.

benzodiazepiny

Propranolol může inhibovat metabolismus diazepamu, což vede ke zvýšeným koncentracím diazepamu a jeho metabolitů. Diazepam nemění farmakokinetiku propranololu.

farmakokinetika oxazepamu, triazolamu, lorazepamu a alprazolamu není současným podáváním propranololu ovlivněna.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Současné podávání s gelem hydroxidu hlinitého (1200 mg) vedlo k 50% snížení koncentrací propranololu.

současné podávání metoklopramidu s propranololem nemělo významný vliv na farmakokinetiku propranololu.

léky snižující hladinu lipidů

současné podávání cholesteraminu nebo colestipolu s propranololem vedlo k až 50% snížení koncentrací propranololu.

současné podávání propranololu s lovastatinem nebo pravastatinem snížilo o 20% až 25% AUC obou, ale nezměnilo jejich farmakodynamiku. Propranolol neměl vliv na farmakokinetiku fluvastatinu.

Warfarin

současné podávání propranololu a warfarinu zvyšuje biologickou dostupnost warfarinu a prodlužuje protrombinový čas.

Klinické Studie

V sérii 225 pacientů se supraventrikulární (n=145), komory (n=69), nebo obojí (n=11) arytmií rezistentních na digitalis, intravenózně propranolol-hydrochlorid podáván v jednotlivých dávkách, v průměru 1 až 5 mg. Přibližně jedna čtvrtina pacientů se supraventrikulárními arytmiemi (obvykle se sinusovou nebo síňovou tachykardií) se vrátila k normálnímu sinusovému rytmu. Přibližně polovina měla příznaky zmírněné buď snížením komorové frekvence nebo útlumem frekvence nebo závažnosti paroxysmálních záchvatů.

přibližně polovina pacientů s komorovými arytmiemi (obvykle pacientů s častými PVC) se vrátila k normálnímu sinusovému rytmu nebo odpověděla snížením komorové frekvence.

Podobné nálezy byly pozorovány v sérii 25 Bantu pacientů s fibrilací síní (n=16), sinusová tachykardie (n=5), a multifokální komorové extrasystoly (n=9).

v jiné sérii mělo 7 z 8 pacientů s tachyarytmií související s digitalisem po intravenózním propranololu pokles komorové frekvence. Podobně omezené klinické zkušenosti ukázaly, že intravenózní propranolol bude zpomalení komorové frekvence u pacientů s Wolff-Parkinson-White syndrom nebo s tachykardie spojené s tyreotoxikózy.

nástup aktivity je obvykle během pěti minut.