KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Selexipag je ústní prostacyklinu receptor (IP receptor), agonista, který je strukturně fromprostacyclin. Selexipag je hydrolyzován karboxylesterázou 1 za vzniku jeho aktivního metabolitu, který je přibližně 37krát účinnější než selexipag. Selexipag a aktivní metabolit jsou selectivefor IP receptoru oproti jiným prostanoidů receptory (EP1-4, DP, FP a TP).

Farmakodynamika

Srdeční Elektrofyziologie

Při maximální tolerované dávce 1600 mg dvakrát denně, selexipag neprodlužuje QTinterval k žádným klinicky významném rozsahu.

agregace krevních destiček

jak selexipag, tak jeho aktivní metabolit způsobily in vitro inhibici destičkového agregátu závislou na koncentraci s IC50 5,5 µM, respektive 0,21 µM. Nicméně, v clinicallyrelevant koncentrace, tam byl žádný účinek na agregaci krevních destiček zkušební parametry, jako seenfollowing opakovaném správy selexipag u zdravých jedinců od 400 mcg až 1800mcg dvakrát denně.

Plicní Hemodynamiky

2. Fáze klinické studie posoudit hemodynamické proměnné po 17 týdnech léčby v patientswith PAH Funkční Třídy II–III a současně užívajících endotelin receptorantagonists (Epoch) a/nebo inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5 inhibitory). Pacienti titratingselexipag na individuální tolerovaná dávka (200 mg dvakrát denně až 800 mcg twicedaily) (N=33) dosaženo statisticky významné průměrné snížení plicní vaskulární resistanceof 30.3% (95% interval spolehlivosti -44.7%, -12.2%) a zvýšení srdečního indexu(medián léčebného účinku) 0,41 L/min/m2 (95% CI 0.10, 0.71) ve srovnání s placebem (N=10).

lékové Interakce

Ve studii u zdravých subjektů, selexipag (400 mikrogramů dvakrát denně) neovlivnilo thepharmacodynamic účinek warfarinu na mezinárodní normalizovaný poměr.farmakokinetika

farmakokinetika

farmakokinetika selexipagu a jeho aktivního metabolitu byla studována především u zdravých subjektů. Farmakokinetika selexipag a aktivní metabolit, po obou single – andmultiple-podání, byla úměrná dávce až do jednotlivé dávky 800 mg a multipledoses až 1800 mg dvakrát denně.

U zdravých jedinců, inter-individuální variabilita v expozici (plocha pod křivkou průběhu dosinginterval, AUC) v rovnovážném stavu byla 43% a 39% pro selexipag a aktivní metabolit,resp. Variabilita expozice uvnitř subjektu byla 24% pro selexipag a 19% pro activemetabolit.

expozice selexipagu a aktivnímu metabolitu v ustáleném stavu u pacientů s PAH a zdravým podáním byly podobné. Farmakokinetika selexipagu a aktivního metabolitu u pacientů s PAH nebyla ovlivněna závažností onemocnění a časem se neměnila.

Jak u zdravých jedinců a pacientů s PAH, po perorálním podání je expozice v ustáleném stavu do aktivního metabolitu je přibližně 3 – až 4-krát, že z selexipag. Expozice aktivnímu metabolitu je po perorálním podání přibližně o 30% vyšší ve srovnání se stejnou intravenózní dávkou u zdravých jedinců.

absorpce

absolutní biologická dostupnost selexipagu je přibližně 49%. Po perorálním podání je dosaženo maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací selexipagu a jeho aktivního metabolitu přibližně za 1-3 hodiny a 3-4 hodiny.

V přítomnosti potravy, vstřebávání selexipag byl prodloužen což má za následek zpoždění čas topeak koncentrace (Tmax) a ~30% nižší maximální plazmatická koncentrace (Cmax). Expozice selexipagu a aktivnímu metabolitu (AUC) se v přítomnosti potravy významně nezměnila.

Distribuce

objem distribuce selexipag v ustáleném stavu je 11.7 L.

Selexipag a jeho aktivní metabolit jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny (asi 99% incelkem a ve stejné míře na albumin a alfa1-kyselý glykoprotein).

Metabolismu

Selexipag je hydrolyzován na aktivní metabolit, (volné karboxylové kyseliny) v játrech a střevě bycarboxylesterases. Oxidační metabolismus, katalyzovaný hlavně CYP2C8 a v menší míře CYP3A4, vede k tvorbě hydroxylovaných a dealkylovaných produktů. UGT1A3 augt2b7 se podílejí na glukuronidaci aktivního metabolitu. S výjimkou aktivního metabolitu žádný z cirkulujících metabolitů v lidské plazmě nepřesahuje 3% celkového léčivého přípravku.

eliminace

eliminace selexipagu probíhá převážně metabolizmem s průměrným terminálním poločasem 0,8-2,5 hodiny. Terminální poločas aktivního metabolitu je 6,2-13,5 hodiny. Při opakovaném podávání dvakrát denně dochází k minimálníakumulaci aktivního metabolitu, což naznačuje, že účinný poločas je v rozmezí 3-4 hodin. Celková tělesná clearance selexipagu je 17,9 L / hod.

Vylučování

Ve studii u zdravých subjektů s radioaktivně značeným selexipag, přibližně 93% radioaktivního drugmaterial byl vyloučen ve stolici a jen 12% v moči. Selexipag ani jeho aktivní metabolitbyly nalezeny v moči.

Specifické Populace

Žádné klinicky relevantní účinky na pohlaví, rase, věku nebo tělesné hmotnosti na farmakokinetiku selexipagand jeho aktivního metabolitu bylo pozorováno u zdravých jedinců nebo pacientů s PAH.

věk

farmakokinetické proměnné (Cmax a AUC) byly podobné u dospělých a starších osob do 75 let věku. U pacientů s PAH nebyl vliv věku na farmakokinetiku selexipagu a aktivního metabolitu.

Jater

U subjektů s mírnou (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater,expozice selexipag byl 2 – a 4-násobné pozorovanému u zdravých osob. Expozice aktivnímu metabolitu selexipagu zůstala téměř nezměněna u subjektů s mírnou poruchou funkce jater a zdvojnásobila se u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater .

na Základě farmakokinetického modelování data ze studie u jedinců s poruchou funkce jater, theexposure aktivního metabolitu v ustáleném stavu u jedinců se středně závažnou poruchou funkce jater(Child-Pugh třída B) po dávkovacím režimu jednou denně, se očekává, že bude podobná jako u zdravých subjectsreceiving dvakrát denně. Expozice selexipag v ustáleném stavu u těchto pacientů posuzujícelkovouvýkonnost dávkovacím režimu jednou denně je dosaženo přibližně 2-krát, že viděl u zdravých jedinců receivinga dvakrát denně.

funkce Ledvin

40-70% zvýšení expozice (maximální plazmatické koncentrace a plochy pod plasmaconcentration-time curve) selexipag a jeho aktivní metabolit byla pozorována u subjektů withsevere poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 15 mL/min/1,73 m2 a < 30mL/min/1,73 m2) .

studie lékových interakcí

in Vitro studie

Selexipag je hydrolyzován na svůj aktivní metabolit karboxylesterázami. Selexipag a jeho aktivnímetabolit podléhají oxidačnímu metabolismu hlavně CYP2C8 a v menší míře byCYP3A4. Glukuronidace aktivního metabolitu je katalyzována UGT1A3 a UGT2B7.Selexipag a jeho aktivní metabolit jsou substráty OATP1B1 a OATP1B3. Selexipag je asubstrát P-gp a aktivní metabolit je substrátem transportéru proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP).

Selexipag a jeho aktivní metabolit neinhibují, nebo indukují enzymy cytochromu P450, transportní proteiny v klinicky relevantních koncentracích.

účinek středně silných inhibitorů CYP2C8 na expozici selexipagu nebo jeho aktivnímu metabolitu nebyl studován. Současné podávání se středně silnými inhibitory CYP2C8 může vést k významnému zvýšení expozice selexipagu a jeho aktivnímu metabolitu.

výsledky studií interakcí in vivo jsou uvedeny na obrázku 1 a 2.

Obrázek 1: Účinek Jiných Léků na UPTRAVI a jeho Aktivní Metabolit

*ERA a PDE-5 inhibitor data z GRIPHON.

Klinické Studie

Plicní Arteriální Hypertenze

účinek selexipag na progresi PAH byla prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené,placebem kontrolované, paralelní skupina, událost-řízený studie (GRIPHON) v 1156 pacientů withsymptomatic (WHO Funkční Třídy I , II , III , a IV ) PAH. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny s placebem (N = 582), nebo do skupiny s přípravkem UPTRAVI (N = 574). Dávka byla zvýšena v týdenních intervalech o přírůstky 200 mcg dvakrát denně na nejvyšší tolerovanou dávku až do 1600 mcg dvakrát denně.

primárním cílem studie byla doba do prvního výskytu až do konce-of-léčba: a) smrt, b)hospitalizace pro PAH, c) zhoršení PAH což vede k nutnosti transplantace plic, nebo balloonatrial septostomii, d) zahájení parenterálních prostanoidů terapie nebo chronická kyslíková terapie, nebo e)další progrese onemocnění na základě 15% snížení od výchozí hodnoty v 6MWD plus zhoršení ofFunctional Třídy nebo třeba pro další PAH-specifické terapie.

průměrný věk byl 48 let, většina pacientů byla bílá (65%) a ženy (80%). Téměř všichni pacienti byli ve who funkční třídy II a III na začátku.

Idiopatické nebo dědičné PAH byla nejčastější etiologie ve studii populace (58%), následuje PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně (29%), PAH související s congenitalheart onemocnění s opraveným bočníky (10%), léky a toxiny (2%), a HIV (1%).

ve výchozím stavu byla většina zařazených pacientů (80%) léčena stabilní dávkou antagonisty anendotelinového receptoru (15%), inhibitoru PDE-5 (32%) nebo obojího (33%).

pacienti užívající selexipag dosáhli dávek v následujících skupinách: 200-400 mcg (23%), 600-1000 mcg (31%) a 1200-1600 mcg (43%).

Léčba s UPTRAVI za následek snížení o 40% (99% CI: 22 až 54%; dvou-stranný log-rankp-hodnota < 0.0001) výskytu příhod primárního cílového parametru ve srovnání s placebem (Tabulka 2, Obrázek 3). Příznivý účinek UPTRAVI bylo především důsledkem snížení inhospitalization pro PAH a snížení v jiných progrese onemocnění událostí (Tabulka 2). Pozorovaný přínos přípravku UPTRAVI byl podobný bez ohledu na dávku dosaženou při podání nejvyšší tolerované dávky pacientům .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
zhoršení PAH což vede k nutnosti transplantace plic nebo balónková atriální septostomii	1	0.2	2	0.3

není známo, zda přebytečný počet úmrtí v selexipag group je spojené s drogami, protože tam bylo tak málo mrtvých a nerovnováha nebyla pozorována až 18 měsíců do GRIPHON.

obrázky 4A, B, a C ukazují čas do první události analýz pro primární endpoint komponenty ofhospitalization pro PAH (A), další progrese onemocnění (B) a smrti (C)—všechny cenzurované 7 daysafter primární koncový bod případě (protože mnoho pacientů na placebu přechod na open-labelUPTRAVI v tomto bodě).

Obrázek 4 Hospitalizace pro PAH jako První koncový bod v GRIPHON

Obrázek 4B Progrese Onemocnění jako První koncový bod v GRIPHON

Obrázek 4C Smrti jako První koncový bod v GRIPHON

léčba účinek UPTRAVI na čas do první události byl konzistentní bez ohledu ofbackground PAH terapie (tj. v kombinaci s DOBĚ, PDE-5i, obojí, nebo bez backgroundtherapy) (Obrázek 5).

Obrázek 5 Podskupiny Analýzy Primárního Koncového bodu v GRIPHON

Poznámka:: Rasová skupina „ostatní“ se v analýze nezobrazuje, protože populace je menší než 30. EU = Počet UPTRAVI pacientů s událostmi, NU = Počet pacientů randomizovaných k UPTRAVI, EP = Počet pacientů s událostí, NP = Počet pacientů randomizovaných do skupiny s Placebem, HR = Hazard Ratio, CI = confidence Interval, Interval Spolehlivosti, velikosti čtverce představují počet pacientů v podskupině.

Poznámka: Výše uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky a všechny byly předem specifikovány. Uvedené 99% limity spolehlivosti nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodrážejí účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být příliš interpretována.

Vzdálenost 6-Minutové Chůze (6MWD)

kapacita Cvičení byla hodnocena jako sekundární cíl. Střední absolutní změna z baselineto týdnu 26 v 6MWD měřeno koryta (tj. přibližně 12 hodin po podání dávky) +4 meterswith UPTRAVI a -9 metry ve skupině na placebu. To vedlo k placebem korigovanému mediantreatmentnímu účinku 12 metrů (99% CI: 1, 24 metrů;oboustranný p = 0, 005).