advarsler

inkluderet som en del af afsnittet “forholdsregler”

forholdsregler

Embryo-føtal toksicitet

OPSUMIT kan forårsage fosterskader, når det administreres under graviditet og er kontraindiceret til brug hos kvinder, der er gravide. Hos kvinder med reproduktionspotentiale skal du udelukke graviditet inden påbegyndelse af behandlingen, sikre brug af acceptable antikonceptionsmetoder og få månedlige graviditetstest .OPSUMIT er tilgængelig for kvinder gennem OPSUMIT REMS-programmet, et begrænset distributionsprogram .

OPSUMIT REMS-Program

for alle kvinder er OPSUMIT kun tilgængelig via et begrænset program kaldet OPSUMIT REMS-programmet på grund af risikoen for embryo-føtal toksicitet .

bemærkelsesværdige krav til OPSUMIT REMS-programmet inkluderer følgende:

• ordinerende læger skal certificeres med programmet ved at tilmelde sig og gennemføre træning.
• Alle kvinder, uanset reproduktionspotentiale, skal tilmelde sig OPSUMIT REMS-programmet, inden OPSUMIT påbegyndes. Mandlige patienter er ikke indskrevet i REMS.
• kvinder med reproduktionspotentiale skal overholde kravene til graviditetstest og prævention .
• apoteker skal være certificeret med programmet og må kun dispensere til patienter, der er autoriseret til at modtage OPSUMIT.

yderligere information findes på www.OPSUMITREMS.com eller 1-866-228-3546. Oplysninger om OPSUMIT-certificerede apoteker eller grossister er tilgængelige via Actelion-veje på 1-866-228-3546.

hepatotoksicitet

epoker har forårsaget forhøjelser af aminotransferaser, hepatotoksicitet og leversvigt. Incidensen af forhøjede aminotransferaser i studiet af OPSUMIT i PAH er vist i tabel 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

i det placebokontrollerede studie af OPSUMIT var seponeringer for leverbivirkninger 3,3% i OPSUMIT 10 mg-gruppen mod 1,6% for placebo.Hent levertestene før påbegyndelse af OPSUMIT og gentag behandlingen som klinisk indiceret .

rådgive patienter om at rapportere symptomer, der tyder på leverskade (kvalme, opkastning, smerter i højre øvre kvadrant, træthed, anoreksi, gulsot, mørk urin, feber eller kløe). Hvis der forekommer klinisk relevante aminotransferaseforhøjelser, eller hvis forhøjelser ledsages af en stigning i bilirubin >2 gange ULN, eller af kliniske symptomer på hepatotoksicitet, skal OPSUMIT seponeres. Overvej genoptagelse af OPSUMIT, når leverniveauer normaliseres hos patienter, der ikke har oplevet kliniske symptomer på hepatotoksicitet.

væskeretention

perifert ødem og væskeretention er kendte kliniske konsekvenser af PAH og kendte virkninger af ERAs. I den placebokontrollerede undersøgelse af OPSUMIT i PAH var forekomsten af ødem 21.9% i OPSUMIT-gruppen på 10 mg og 20,5% i placebogruppen.

patienter med underliggende venstre ventrikulær dysfunktion kan have særlig risiko for at udvikle signifikant væskeretention efter initiering af ERA-behandling. I en lille undersøgelse af OPSUMIT hos patienter med pulmonal hypertension på grund af venstre ventrikulær dysfunktion udviklede flere patienter i OPSUMIT-gruppen signifikant væskeretention og havde flere indlæggelser på grund af forværret hjertesvigt sammenlignet med dem, der blev randomiseret til placebo. Postmarketing tilfælde af ødemer og væskeretention, der forekommer inden for uger efter start OPSUMIT, nogle kræver intervention med et diuretikum eller indlæggelse for dekompenseret hjertesvigt, er rapporteret .

Monitor for tegn på væskeretention efter OPSUMIT initiering. Hvis der udvikles klinisk signifikant væskeretention, skal du evaluere patienten for at bestemme årsagen, såsom OPSUMIT eller underliggende hjertesvigt, og det mulige behov for at afbryde OPSUMIT.

fald i hæmoglobin

fald i hæmoglobinkoncentration og hæmatokrit er forekommet efter administration af andre epoker og blev observeret i kliniske studier med OPSUMIT. Disse fald forekom tidligt og stabiliserede sig derefter. I det placebokontrollerede studie med OPSUMIT i PAH forårsagede OPSUMIT 10 mg et gennemsnitligt fald i hæmoglobin fra baseline til op til 18 måneder på ca.1,0 g/dL sammenlignet med ingen ændring i placebogruppen. Et fald i hæmoglobin til under 10,0 g/dL blev rapporteret hos 8,7% af OPSUMIT 10 mg-gruppen og hos 3,4% af placebogruppen. Fald i hæmoglobin kræver sjældent transfusion. Indledning af OPSUMIT anbefales ikke til patienter med svær anæmi. Mål hæmoglobin inden påbegyndelse af behandlingen, og gentag under behandlingen som klinisk indiceret .

lungeødem med pulmonal Veno-okklusiv sygdom (PVOD)

bør tegn på lungeødem forekomme, overveje muligheden for associeret PVOD. Hvis bekræftet, afbryd OPSUMIT.

nedsat sædtal

OPSUMIT kan ligesom andre epoker have en negativ effekt på spermatogenese. Råd mænd om potentielle virkninger på fertiliteten .

Patientrådgivningsinformation

rådgive patienten om at læse FDA-godkendt patientmærkning (medicinvejledning).

embryo-føtal toksicitet

råd kvindelige patienter med reproduktionspotentiale om behovet for at anvende pålidelige præventionsmetoder under behandling med OPSUMIT og i en måned efter behandlingsophør. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have månedlige graviditetstest og skal bruge pålidelige præventionsmetoder, mens de tager OPSUMIT og i en måned efter seponering af OPSUMIT .

OPSUMIT REMS-Program

for kvindelige patienter er OPSUMIT kun tilgængeligt via et begrænset program kaldet OPSUMIT REMS-programmet . Mandlige patienter er ikke indskrevet i OPSUMIT REMS.

patienter kan vælge en meget effektiv form for prævention (intrauterin udstyr (IUD), præventionsimplantater eller tubal sterilisering) eller en kombination af metoder (hormonmetode med en barrieremetode eller to barrieremetoder).

patienter skal instrueres i at kontakte Deres læge, hvis de har mistanke om, at de kan være gravide. Patienter bør søge yderligere antikonceptionsråd fra en gynækolog eller lignende ekspert efter behov.

Informer kvindelige patienter (og deres værger, hvis relevant) om følgende bemærkelsesværdige krav.

• kvindelige patienter skal underskrive en tilmeldingsformular.
• kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal overholde kravene til graviditetstest og prævention .

uddanne og rådgive kvinder om reproduktionspotentiale om brugen af nødprævention i tilfælde af ubeskyttet køn eller svangerskabsforebyggende svigt.

rådgive præpubertale kvinder om straks at rapportere ændringer i deres reproduktive status til herprescriber.

gennemgå Medicin Guide og REMS undervisningsmateriale med kvindelige patienter.

amning

rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med OPSUMIT .

hepatotoksicitet

Nogle medlemmer af denne farmakologiske klasse er hepatotoksiske. Uddanne patienter på tegn påhepatotoksicitet. Rådgive patienter, at de skal kontakte Deres læge, hvis de har uforklarligekvalme, opkastning, højre øvre kvadrant smerte, træthed, anoreksi, gulsot, mørk urin, feber, ellerkløe.

væskeretention

uddanne patienter om tegn på væskeretention. Rådgive patienter, at de skal kontakte deres lægehvis de har usædvanlig vægtforøgelse eller hævelse af ankler eller ben.

Administration

patienter bør rådes til ikke at opdele, knuse eller tygge tabletter.

ikke-klinisk Toksikologi

carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet

carcinogenese

carcinogenicitetsstudier af 2 års varighed afslørede ikke noget carcinogent potentiale ved eksponeringer, der var 75 gange og 140 gange den humane eksponering (baseret på AUC) hos henholdsvis han-og hunmus og 8,3 og 42 gange hos henholdsvis han-og hunrotter.

mutagenese

Macitentan var ikke genotoksisk i et standardbatteri af in vitro-og in vivo-analyser, der omfattede en bakteriel revers mutationsanalyse, et assay for genmutationer i muselymfomceller, en kromosomaberrationstest i humane lymfocytter og en in vivo mikronukleustest hos rotter.

nedsat fertilitet

behandling af unge rotter fra postnatal dag 4 til dag 114 førte til reduceret vægtøgning og testikelformet atrofi ved eksponering 7 gange den humane eksponering. Fertiliteten blev ikke påvirket.

reversibel tubulær testikeludvidelse blev observeret i kroniske toksicitetsundersøgelser ved eksponeringer, der var større end 7 gange og 23 gange den humane eksponering hos henholdsvis rotter og hunde. Efter 2 års behandling blev tubulær atrofi set hos rotter ved 4 gange den humane eksponering. Macitentan påvirkede ikke fertiliteten hos mænd eller kvinder ved eksponeringer, der varierede fra henholdsvis 19 Til 44 gange eksponeringen hos mennesker, og havde ingen effekt på sædtal, motilitet og morfologi hos hanrotter. Der blev ikke observeret nogen testikelfund hos mus efter behandling op til 2 år.

anvendelse i specifikke populationer

graviditet

Risikooversigt

baseret på data fra reproduktionsundersøgelser hos dyr kan OPSUMIT forårsage embryo-føtal toksicitet, herunder fosterskader og fosterdød, når det administreres til en gravid kvinde og er kontraindiceret under graviditet. Der er risici for moderen og fosteret forbundet med pulmonal arteriel hypertension under graviditet (se kliniske overvejelser). Der er begrænsede data om OPSUMIT-anvendelse til gravide kvinder. Macitentan var teratogent hos kaniner og rotter ved alle testede doser. Hvis dette lægemiddel bruges under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid, mens han tager dette lægemiddel, skal du rådgive patienten om risikoen for et foster .

den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekt, tab, eller andre negative resultater. I den amerikanske befolkning er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4% og 15-20%.

kliniske overvejelser

Sygdomsassocieret maternel eller embryo/føtal risiko

hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er graviditet forbundet med en øget forekomst af morbiditet og dødelighed hos mødre og foster, inklusive spontan abort, intrauterin vækstbegrænsning og for tidlig fødsel.

Data

Dyredata

hos både kaniner og rotter var der abnormiteter i den kardiovaskulære og mandibulære buefusion. Administration af macitentan til hunrotter fra sen graviditet til amning forårsagede nedsat overlevelse af ungerne og nedsat fertilitet hos afkommet ved alle testede dosisniveauer.

amning

Risikooversigt

der er ingen data om tilstedeværelsen af macitentan i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller effekten på mælkeproduktionen. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammede spædbørn fra OPSUMIT råder kvinder til ikke at amme under behandling med OPSUMIT.

kvinder og mænd med reproduktionspotentiale

graviditetstest

kontroller graviditetsstatus for kvinder med reproduktionspotentiale inden påbegyndelse af OPSUMIT, månedligt under behandlingen og en måned efter ophør af behandling med OPSUMIT. Patienten skal straks kontakte sin læge for graviditetstest, hvis menstruationens begyndelse er forsinket, eller der er mistanke om graviditet. Hvis graviditetstesten er positiv, skal lægen og patienten diskutere risikoen for hende, graviditeten og fosteret .

prævention

kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal anvende acceptable præventionsmetoder under behandling med OPSUMIT og i 1 måned efter behandling med OPSUMIT. Patienter kan vælge en meget effektiv form for prævention (intrauterin udstyr (IUD), præventionsimplantater eller tubal sterilisering) eller en kombination af metoder (hormonmetode med en barrieremetode eller to barrieremetoder). Hvis en partners vasektomi er den valgte præventionsmetode, skal der anvendes en hormon-eller barrieremetode sammen med denne metode. Råd patienter om graviditetsplanlægning og forebyggelse, herunder nødprævention, eller udpege rådgivning fra en anden sundhedsudbyder, der er uddannet i antikonceptionsrådgivning .

infertilitet

baseret på fund hos dyr kan OPSUMIT nedsætte fertiliteten hos mænd med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om virkningen på fertiliteten ville være reversibel .

pædiatrisk brug

sikkerheden og effekten af OPSUMIT hos børn er ikke fastlagt.

geriatrisk anvendelse

af det samlede antal forsøgspersoner i det kliniske studie med OPSUMIT for PAH var 14% 65 år og derover. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller virkning mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner.