CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Når adgangen til beta-receptorsteder blokeres af propranolol, reduceres kronotropisk, inotropisk og vasodilatorrespons på beta-adrenerg stimulering proportionalt. Ved doser, der er større end krævet til betablokade, udøver propranolol også en kinidinlignende eller bedøvelseslignende membranvirkning, som påvirker hjerteaktionspotentialet. Betydningen af membranvirkningen i behandlingen af arytmier er usikker.

virkningsmekanisme

virkningerne af propranolol skyldes selektiv blokade af beta-adrenerge receptorer, hvilket efterlader alfa-adrenerge reaktioner intakte. Der er to velkarakteriserede undertyper af beta-receptorer (beta1 og beta2); propranolol interagerer ligeligt med begge undertyper. Beta1-adrenerge receptorer findes primært i hjertet. Blokade af hjerte beta1-adrenerge receptorer fører til et fald i aktiviteten af både normale og ektopiske pacemakerceller og et fald i A-V nodal ledningshastighed. Alle disse handlinger kan bidrage til antiarytmisk aktivitet og kontrol af ventrikulær hastighed under arytmier. Blokade af hjertebeta1-adrenerge receptorer nedsætter også den myokardiske kraft af sammentrækning og kan fremkalde hjertedekompensation hos patienter med minimal kardial reserve.

Beta2-adrenerge receptorer findes overvejende i glat muskel-vaskulær, bronchial, gastrointestinal og genitourinary. Blokade af disse receptorer resulterer i indsnævring. Klinisk kan propranolol forværre respiratoriske symptomer hos patienter med obstruktiv lungesygdom, såsom astma og emfysem (se kontraindikationer og advarsler).

Propranolols beta-blokerende virkninger kan tilskrives dens S ( – ) enantiomer.

farmakokinetik og lægemiddelmetabolisme

Distribution

Propranolol har en distributionshalveringstid (t-kar alfa) på 5-10 minutter og et fordelingsvolumen på ca.4 til 5 L / kg. 90% af cirkulerende propranolol er bundet til plasmaproteiner. Bindingen er enantiomer-selektiv. S-isomeren bindes fortrinsvis til alpha1-glycoprotein, og R-isomeren bindes fortrinsvis til albumin.

metabolisme og Elimination

eliminationshalveringstiden (t-kar beta) er mellem 2 og 5,5 timer. Propranolol metaboliseres i vid udstrækning med de fleste metabolitter, der forekommer i urinen. De vigtigste metabolitter omfatter propranololglucuronid, naphthyloksylaktisk syre og glucuronsyre og sulfatkonjugater af 4-propranolol. 40% af metabolitterne, direkte konjugeringsprodukter tegner sig for ca.45-50% af metabolitterne, og ringoksidative produkter tegner sig for ca. 10-15% af metabolitterne. Af disse besidder kun det primære ringoksidative produkt (4-hydroksipropranolol) beta-adrenerge receptorblokerende aktivitet.In vitro-undersøgelser har vist, at den aromatiske hydroksylering af propranolol katalyseres hovedsageligt af polymorf CYP2D6. Sidekædeoksidering medieres hovedsageligt af CYP1A2 og til en vis grad af CYP2D6. 4-propranolol er en svag hæmmer af CYP2D6.

farmakodynamik

Når propranololkoncentrationen stiger, øges dens beta-blokerende virkning, som det fremgår af en reduktion i træningsinduceret takykardi (n=6 normale frivillige).

særlige populationer

pædiatrisk

propranolols farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter under 18 år. Propranolol injektion anbefales ikke til behandling af hjertearytmier hos pædiatriske patienter.

geriatrisk

forhøjede plasmakoncentrationer af propranolol, en længere gennemsnitlig eliminationshalveringstid (254 vs. 152 minutter) og nedsat systemisk clearance (8 vs. 13 mL/kg / Min) er observeret hos ældre forsøgspersoner sammenlignet med unge forsøgspersoner. Det tilsyneladende fordelingsvolumen synes imidlertid at være ens hos ældre og unge forsøgspersoner. Disse fund tyder på, at dosisjustering af propranololinjektion kan være nødvendig for ældre patienter (se forholdsregler).

køn

intravenøst administreret propranolol blev evalueret hos 5 kvinder og 6 mænd. Ved justering for vægt var der ingen kønsrelaterede forskelle i eliminationshalveringstid, fordelingsvolumen, proteinbinding eller systemisk clearance.

fedme

i en undersøgelse af intravenøst administreret propranolol havde overvægtige forsøgspersoner en højere AUC (161 versus 109 timer·larg / L) og lavere total clearance end ikke-overvægtige forsøgspersoner. Propranolol plasmaproteinbinding var ens i begge grupper.

nyreinsufficiens

farmakokinetikken af propranolol og dets metabolitter blev evalueret hos 15 personer med varierende grad af nyrefunktion efter administration af propranolol via intravenøs og oral administration. Sammenlignet med normale forsøgspersoner blev der observeret en stigning i fækal udskillelse af propranololkonjugater hos patienter med øget nedsat nyrefunktion. Propranolol blev også evalueret hos 5 patienter med kronisk nyresvigt, 6 patienter i regelmæssig dialyse og 5 raske forsøgspersoner efter en enkelt oral dosis på 40 mg propranolol. De maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) af propranolol i gruppen med kronisk nyresvigt var 2 til 3 gange højere (161 ng/mL) end dem, der blev observeret hos dialysepatienterne (47 ng/mL) og hos raske forsøgspersoner (26 ng/mL). Propranolol plasmaclearance blev også reduceret hos patienter med kronisk nyresvigt.

kronisk nyresvigt har været forbundet med et fald i lægemiddelmetabolisme via nedregulering af hepatisk cytokrom P450-aktivitet.

leverinsufficiens

Propranolol metaboliseres i vid udstrækning af leveren. I en undersøgelse udført hos 6 normale forsøgspersoner og 20 patienter med kronisk leversygdom, inklusive levercirrhose, blev 40 mg R-propranolol administreret intravenøst. Sammenlignet med normale forsøgspersoner havde patienter med kronisk leversygdom nedsat clearance af propranolol, øget fordelingsvolumen, nedsat proteinbinding og betydelig variation i halveringstiden. Der skal udvises forsigtighed, når propranolol anvendes i denne population. Det bør overvejes at sænke dosen af intravenøs propranolol hos patienter med leverinsufficiens (se forholdsregler).

thyreoideadysfunktion

der blev ikke observeret farmakokinetiske ændringer hos hyperthyroid-eller hypothyroid-patienter sammenlignet med deres tilsvarende euthyroid-tilstand. Dosisjustering synes ikke nødvendig i nogen af patientpopulationen baseret på farmakokinetiske fund.da propranolols metabolisme involverer flere veje i cytochrom P-450-systemet (CYP2D6, 1A2, 2C19), kan administration af propranolol sammen med lægemidler, der metaboliseres af eller påvirker aktiviteten (induktion eller hæmning) af en eller flere af disse veje føre til klinisk relevante lægemiddelinteraktioner (se forholdsregler: lægemiddelinteraktioner).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Der blev ikke observeret nogen interaktion med omepra.

induktorer af hepatisk lægemiddelmetabolisme

blodniveauer af propranolol kan nedsættes ved administration af propranolol med induktorer såsom rifampin og ethanol. Cigaretrygning inducerer også levermetabolisme og har vist sig at øge op til 100% clearance af propranolol, hvilket resulterer i nedsatte plasmakoncentrationer.

kardiovaskulære lægemidler

antiarytmika

AUC for propafenon øges med mere end 200% ved samtidig administration af propranolol.

metabolismen af propranolol reduceres ved samtidig administration af kinidin, hvilket fører til en 2 til 3 gange forhøjet blodkoncentration og større beta-blokade.

metabolismen af lidokain hæmmes ved samtidig administration af propranolol, hvilket resulterer i en 25% stigning i lidokainkoncentrationer.

calciumkanalblokkere

den gennemsnitlige Cmaks og AUC for propranolol øges henholdsvis med 50% og 30% ved samtidig administration af nisoldipin og med 80% og 47% ved samtidig administration af nicardipin.middelværdierne for Cmaks og AUC for nifedipin øges med henholdsvis 64% og 79% ved samtidig administration af propranolol.

Propranolol påvirker ikke farmakokinetikken af verapamil og norverapamil. Verapamil påvirker ikke farmakokinetikken af propranolol.

ikke-kardiovaskulære lægemidler

migrænemedicin

Administration af propranolol resulterede i øgede koncentrationer af propranolol (AUC steg med 56% og Cmaks med 37%) eller riksatriptan (AUC og Cmaks blev øget med henholdsvis 67% og 75%).

theophyllin

samtidig administration af theophyllin og propranolol nedsætter theophyllin-clearance med 33% Til 52%.dette kan føre til en stigning i koncentrationen af Propranolol og dets metabolitter. Propranolols farmakokinetik ændres ikke.samtidig administration af propranolol påvirkes ikke af farmakokinetikken for propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Samtidig administration med aluminiumshydroksidgel (1200 mg) resulterede i et 50% fald i propranololkoncentrationer.

samtidig administration af metoclopramid og propranolol havde ingen signifikant effekt på propranolols farmakokinetik.

lipidsænkende lægemidler

samtidig administration af cholesteramin eller colestipol med propranolol resulterede i op til 50% fald i propranololkoncentrationer.

samtidig administration af propranolol med lovastatin eller pravastatin reducerede AUC for begge 20% til 25%, men ændrede ikke deres farmakodynamik. Propranolol havde ingen effekt på fluvastatins farmakokinetik.

Varfarin

samtidig administration af propranolol og varfarin har vist sig at øge varfarins biotilgængelighed og øge protrombintiden.

kliniske studier

i en serie på 225 patienter med supraventrikulær (n=145), ventrikulær (n=69) eller begge (n=11) arytmier, der var resistente over for digitalis, blev intravenøs propranololhydrochlorid administreret i enkeltdoser i gennemsnit 1 til 5 mg. Cirka en fjerdedel af patienterne med supraventrikulære arytmier (generelt dem med sinus-eller atrialtakykardi) vendte tilbage til normal sinusrytme. Omkring halvdelen havde symptomer forbedret enten ved et fald i ventrikulær hastighed eller en dæmpning af hyppigheden eller sværhedsgraden af paroksysmale angreb.

ca.halvdelen af patienterne med ventrikulære arytmier (generelt dem med hyppige PVC ‘ er) vendte tilbage til normal sinusrytme eller reagerede med en reduktion i ventrikulær hastighed.

lignende fund blev set i en serie på 25 bantu-patienter med atrieflimren (n=16), sinus takykardi (n=5) og multifokale ventrikulære ekstrasystoler (n=9).

i en anden serie havde 7 ud af 8 patienter med digitalisrelateret takyarytmi ventrikulær hastighed falder efter intravenøs propranolol. Tilsvarende begrænset klinisk erfaring har vist, at intravenøs propranolol vil bremse ventrikelfrekvensen hos patienter med Volff-Parkinson-hvidt syndrom eller med takykardi forbundet med thyrotoksikose.

aktivitetens begyndelse er normalt inden for fem minutter.