klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

Seleksipag er en oral prostacyclinreceptor (IP-receptor) agonist, der er strukturelt adskilt fraprostacyclin. 1 For at give sin aktive metabolit, som er ca.37 gange så potent som seleksipag. Seleksipag og den aktive metabolit er selektive for IP-receptoren versus andre prostanoidreceptorer (EP1-4, DP, FP og TP).

farmakodynamik

kardial elektrofysiologi

Ved den maksimalt tolererede dosis på 1600 mcg to gange dagligt forlænger seleksipag ikke Kvtinterval i nogen klinisk relevant grad.

blodpladeaggregering

både seleksipag og dets aktive metabolit forårsagede koncentrationsafhængig hæmning af plateletaggregation in vitro med en IC50 på henholdsvis 5, 5 og 0, 21. Ved klinisk relevante koncentrationer var der imidlertid ingen effekt på blodpladeaggregationstestparametre som set efter flerdosisadministration af seleksipag hos raske forsøgspersoner fra 400 mcg op til 1800mcg to gange dagligt.

pulmonal hæmodynamik

et klinisk fase 2–studie vurderede hæmodynamiske variabler efter 17 ugers behandling hos patienter med PAH, som funktionel klasse II-III og samtidig modtager endothelinreceptorantagonister (ERAs) og / eller phosphodiesterase type 5 (PDE-5) hæmmere. Patienter, der titrerede eleksipag til en individuelt tolereret dosis (200 mcg to gange dagligt op til 800 mcg to gange dagligt) (N=33) opnåede en statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i pulmonal vaskulær modstandaf 30, 3% (95% konfidensinterval -44, 7%, -12, 2%) og en stigning i hjerteindeks(median behandlingseffekt) på 0, 41 L/min/m2 (95% CI 0, 10, 0, 71) sammenlignet med placebo (N=10).

lægemiddelinteraktion

i en undersøgelse hos raske forsøgspersoner påvirkede seleksipag (400 mcg to gange dagligt) ikkefarmakodynamisk effekt af varfarin på det internationale normaliserede forhold.

farmakokinetik

farmakokinetikken af seleksipag og dets aktive metabolit er primært blevet undersøgt hos sundeemner. Farmakokinetikken for seleksipag og den aktive metabolit var efter både enkelt – og flere doser dosisproportional op til en enkelt dosis på 800 mcg og multipledoser på op til 1800 mcg to gange dagligt.

hos raske forsøgspersoner var variabiliteten i eksponering (område under kurven over et dosisinterval, AUC) ved steady-state henholdsvis 43% og 39% for seleksipag og den aktive metabolit. Intra-forsøgspersonens variabilitet i eksponering var henholdsvis 24% og 19% for seleksipag og activemetabolit.

eksponeringen for seleksipag og den aktive metabolit ved steady-state hos PAH-patienter og raske forsøgspersoner var ens. Farmakokinetikken af seleksipag og den aktive metabolit hos Pahpatienter blev ikke påvirket af sygdommens sværhedsgrad og ændrede sig ikke med tiden.

både hos raske forsøgspersoner og hos PAH-patienter er eksponering ved steady – state ved steady-state den aktive metabolit ca.3 til 4 gange den for seleksipag. Eksponeringen for activemetabolit er ca.30% højere efter oral administration sammenlignet med den sammeintravenøse dosis hos raske forsøgspersoner.

Absorption

den absolutte biotilgængelighed af seleksipag er ca.49%. Efter oral administration opnås de maksimale observerede plasmakoncentrationer af seleksipag og dets aktive metabolit inden for henholdsvis 1-3 timer og 3-4 timer.

i nærvær af fødevarer blev absorptionen af seleksipag forlænget, hvilket resulterede i en forsinket tidstopeakkoncentration (Tmaks) og ~30% lavere maksimal plasmakoncentration (Cmaks). Eksponeringen for eleksipag og den aktive metabolit (AUC) ændrede sig ikke signifikant ved tilstedeværelse af føde.

Distribution

fordelingsvolumenet for seleksipag ved steady state er 11,7 L.

Seleksipag og dets aktive metabolit er stærkt bundet til plasmaproteiner (ca.99% intotal og i samme grad til albumin og alfa1-syre glycoprotein).

metabolisme

Seleksipag hydrolyseres til dets aktive metabolit (fri carboksyl syre) i lever og tarm af carboksylesteraser. CYP2C8 og i mindre omfang CYP3A4 fører til dannelse af hydroksylerede og dealkylerede produkter. UGT1A3 andUGT2B7 er involveret i glukuronidering af den aktive metabolit. Bortset fra activemetabolitten overstiger ingen af de cirkulerende metabolitter i humant plasma 3% af det samlede lægemiddelrelaterede materiale.

Elimination

Elimination af seleksipag sker overvejende via metabolisme med en gennemsnitlig terminal halveringstid på 0,8-2,5 timer. Den terminale halveringstid for den aktive metabolit er 6,2-13,5 timer. Der er minimal akkumulering af den aktive metabolit ved gentagen administration to gange dagligt, hvilket tyder på, at den effektive halveringstid ligger i intervallet 3-4 timer. Den samlede kropsclearance for seleksipag er 17,9 L / time.

udskillelse

i et studie med raske forsøgspersoner med radioaktivt mærket seleksipag blev ca.93% af det radioaktive lægemiddelstof elimineret i fæces og kun 12% i urinen. Hverken seleksipag eller dets aktive metabolitblev fundet i urinen.

specifikke populationer

der er ikke observeret klinisk relevante virkninger af køn, race, alder eller kropsvægt på farmakokinetikken af seleksipag og dets aktive metabolit hos raske forsøgspersoner eller PAH-patienter.

alder

de farmakokinetiske variabler (Cmaks og AUC) var ens hos voksne og ældre personer op til 75 år. Der var ingen effekt af alder på farmakokinetikken af seleksipag og activemetabolit hos PAH-patienter.

nedsat leverfunktion

hos forsøgspersoner med let (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion var eksponeringen for seleksipag 2 – og 4 gange den,der sås hos raske forsøgspersoner. Hos patienter med let nedsat leverfunktion var eksponeringen for seleksipag næsten uændret og fordoblet hos personer med moderat nedsat leverfunktion .

baseret på farmakokinetisk modellering af data fra et studie med personer med nedsat leverfunktion forventes eksponeringen for den aktive metabolit ved steady state hos personer med moderat nedsat leverfunktion(Child-Pugh klasse B) efter et dagligt regime en gang at være den samme som hos raske forsøgspersoner, der modtager et regime to gange dagligt. Eksponeringen for seleksipag ved steady state hos disse patienter under et dagligt regime forventes at være cirka 2 gange det, der ses hos raske forsøgspersoner, der får et regime to gange dagligt.

nedsat nyrefunktion

en 40-70% stigning i eksponering (maksimal plasmakoncentration og areal under plasmakoncentrationstidskurven) for seleksipag og dets aktive metabolit blev observeret hos personer med alvorlig nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtreringshastighed på 15 mL/min/1,73 m2 og< 30 ml/min / 1,73 m2) .

lægemiddelinteraktionsstudier

in Vitro-studier

Seleksipag hydrolyseres til dets aktive metabolit af carboksylesteraser. Seleksipag og dets aktive metabolit undergår begge iltning hovedsageligt af CYP2C8 og i mindre grad af cycyp3a4. Glukuronideringen af den aktive metabolit katalyseres af UGT1A3 og UGT2B7.Seleksipag og dets aktive metabolit er substrater for OATP1B1 og OATP1B3. Den aktive metabolit er et substrat for transportøren af brystkræftresistensprotein (BCRP).det aktive metabolit hæmmer eller inducerer ikke cytokrom P450 og transportproteiner ved klinisk relevante koncentrationer.

virkningen af moderate CYP2C8-hæmmere på eksponeringen for seleksipag eller dets aktive metabolit er ikke undersøgt. Samtidig administration med moderate CYP2C8-hæmmere kan medføre en signifikant stigning i eksponeringen for seleksipag og dets aktive metabolit.

resultaterne af in vivo-lægemiddelinteraktionsstudier er vist i Figur 1 og 2.

Figur 1: Virkning af andre lægemidler på UPTRAVI og dets aktive metabolit

*ERA og PDE-5 inhibitordata fra GRIPHON.

kliniske studier

pulmonal arteriel hypertension

effekten af seleksipag på progression af PAH blev påvist i et multicenter, dobbeltblindt,placebokontrolleret, parallelgruppe, hændelsesdrevet studie (griphon) hos 1156 patienter Medsymptomatisk (som funktionel klasse I , II , III og IV ) PAH. Patienterne blev randomiseret til enten placebo (N = 582) eller UPTRAVI (N = 574). Dosis blev øget i ugentlige intervaller med trin på 200 mcg to gange dagligt til den højest tolererede dosis op til 1600 mcg to gange dagligt.

det primære studieendepunkt var tiden til første forekomst op til afslutning af behandlingen af: A) død, B)hospitalsindlæggelse for PAH, C) forværring af PAH, hvilket resulterede i behov for lungetransplantation eller balloonatrial septostomi, d) initiering af parenteral prostanoidbehandling eller kronisk iltbehandling eller e)anden sygdomsprogression baseret på et fald på 15% fra baseline i 6 mg plus forværring af funktionel klasse eller behov for yderligere PAH-specifik terapi.

gennemsnitsalderen var 48 år, størstedelen af patienterne var hvide (65%) og kvinder (80%). Næsten alle patienter var i hvem funktionel klasse II og III ved baseline.

idiopatisk eller arvelig PAH var den mest almindelige etiologi i undersøgelsespopulationen (58%)efterfulgt af PAH forbundet med bindevævssygdom (29%), PAH forbundet med medfødthjertesygdom med reparerede shunts (10%), lægemidler og toksiner (2%) og HIV (1%).

ved baseline blev størstedelen af de inkluderede patienter (80%) behandlet med en stabil dosis anendothelinreceptorantagonist (15%), en PDE-5-hæmmer (32%) eller begge dele (33%).200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) og 1200-1600 mcg (43%).

behandling med UPTRAVI resulterede i en 40% reduktion (99% CI: 22 Til 54%; tosidet log-rankp-værdi< 0, 0001) af forekomsten af primære endepunkthændelser sammenlignet med placebo (tabel 2;Figur 3). Den gavnlige effekt af UPTRAVI skyldtes primært en reduktion af inhospitalisering for PAH og en reduktion i andre sygdomsprogressionshændelser (tabel 2). Den observerede fordel ved UPTRAVI var den samme uanset den dosis, der blev opnået, når patienterne blev opsat til deres højeste tolererede dosis .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAH forværring resulterer i behov for lungetransplantation eller ballon atrial septostomi	1	0,2	0,3

det vides ikke, om det overskydende antal dødsfald i seleksipag-gruppen er lægemiddelrelateret, fordi der var så få dødsfald, og ubalancen blev ikke observeret før 18 måneder i griphon.

figur 4a, B og C viser tid til første hændelsesanalyser for primære endepunktskomponenter af hospitalsindlæggelse for PAH (a), anden sygdomsprogression (B) og død (C)—alle censureret 7 dageefter enhver primær endepunkthændelse (fordi mange patienter på placebo overgik til open-labelUPTRAVI på dette tidspunkt).

figur 4 A hospitalisering for PAH som det første endepunkt i GRIPHON

figur 4b sygdomsprogression som det første endepunkt i griphon

figur 4c død som det første endepunkt i griphon-illustration

figur 4c død som første endepunkt i griphon

behandlingseffekten af UPTRAVI til tiden til første primære hændelse var konsistent uansetbaggrund PAH-terapi (dvs.i kombination med en ERA, PDE-5I, begge eller uden baggrundsterapi) (figur 5).

figur 5 Undergruppeanalyser af det primære endepunkt i GRIPHON

Note: Race gruppe” andet ” vises ikke i analyse, da befolkningen er mindre end 30. EU = Antal UPTRAVI-patienter med hændelser, nu = antal patienter randomiseret til UPTRAVI, EP = Antal Placebo-patienter med hændelser, NP = antal patienter randomiseret til Placebo, HR = Fareforhold, CI = konfidensinterval, størrelsen på firkanterne repræsenterer antallet af patienter i undergruppen.

Bemærk: figuren ovenfor viser effekter i forskellige undergrupper, som alle er baseline-egenskaber, og alle blev forudspecificeret. De 99% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke effekten af en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer. Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke overfortolkes.

6 minutters gangafstand (6 MND)

træningskapacitet blev evalueret som et sekundært endepunkt. Median absolut ændring fra baselinetil uge 26 i 6mld målt ved trough (dvs.ca. 12 timer efter dosis) var +4 meter med UPTRAVI og -9 meter i placebogruppen. Dette resulterede i en placebokorrigeret mediantbehandlingseffekt på 12 meter (99% CI: 1, 24 meter;tosidet p = 0, 005).