Farmakoterapeutisk klassifikation: Angiotensin II-antagonister, almindelig, ATC-kode: C09ca03

virkningsmekanisme

Valsartan er en oralt aktiv, potent og specifik angiotensin II (Ang II) receptorantagonist. Det virker selektivt på AT1-receptorsubtypen, som er ansvarlig for de kendte virkninger af angiotensin II.

de øgede plasmaniveauer af Ang II efter AT1-receptorblokade med valsartan kan stimulere den ikke-blokerede AT2-receptor, hvilket synes at modvirke effekten af AT1-receptoren.

Valsartan udviser ingen partiel agonistaktivitet ved AT1-receptoren og har meget (ca.20. 000 gange) større affinitet for AT1-receptoren end for AT2-receptoren. Valsartan er ikke kendt for at binde til eller blokere andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der vides at være vigtige i kardiovaskulær regulering.

Valsartan hæmmer ikke ACE (også kendt som kininase II), som omdanner Ang i til Ang II og nedbryder bradykinin. Da der ikke er nogen effekt på ACE og ingen potensering af bradykinin eller stof P, er det usandsynligt, at angiotensin II-antagonister er forbundet med hoste. I kliniske forsøg, hvor valsartan blev sammenlignet med en ACE-hæmmer, var forekomsten af tør hoste signifikant (P<0, 05) mindre hos patienter behandlet med valsartan end hos dem, der blev behandlet med en ACE-hæmmer (henholdsvis 2, 6% mod 7, 9%). I et klinisk forsøg med patienter med tør hoste i anamnesen under ACE-hæmmerbehandling oplevede 19, 5% af forsøgspersonerne, der fik valsartan, og 19, 0% af dem, der fik et diuretikum, hoste sammenlignet med 68, 5% af dem, der blev behandlet med en ACE-hæmmer (P<0, 05).

klinisk effekt og sikkerhed

nyligt myokardieinfarkt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

valsartan in acute myokardieinfarkt-studiet (VALIANT) var et randomiseret, kontrolleret, multinationalt, dobbeltblindet studie med 14.703 patienter med akut myokardieinfarkt og tegn, symptomer eller radiologiske tegn på kongestiv hjerteinsufficiens og / eller tegn på systolisk dysfunktion i venstre ventrikel (manifesteret som en ejektionsfraktion, 40% ved radionuklidventrikulografi eller ved radionuklidventrikulografi) 35% ved ekkokardiografi eller ventrikulær kontrastangiografi). Patienterne blev randomiseret inden for 12 timer til 10 dage efter indtræden af symptomer på myokardieinfarkt til valsartan, captopril eller kombinationen af begge. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var to år. Det primære endepunkt var tid til mortalitet af alle årsager.

Valsartan var lige så effektivt som captopril til at reducere mortalitet af alle årsager efter myokardieinfarkt. Mortalitet af alle årsager var ens i valsartan (19, 9%), captopril (19, 5%) og valsartan + captopril (19, 3%). Kombination af valsartan med captopril tilføjede ikke yderligere fordel i forhold til captopril alene. Der var ingen forskel mellem valsartan og captopril i mortalitet af alle årsager baseret på alder, køn, race, baseline-behandlinger eller underliggende sygdom. Valsartan var også effektivt til at forlænge tiden til og reducere kardiovaskulær mortalitet, hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt, tilbagevendende myokardieinfarkt, genoplivet hjertestop og ikke-fatalt slagtilfælde (sekundært sammensat endepunkt).

sikkerhedsprofilen for valsartan var i overensstemmelse med det kliniske forløb hos patienter behandlet med postmyokardieinfarkt. Med hensyn til nyrefunktion blev der observeret fordobling af serumkreatinin hos 4, 2% af valsartan-behandlede patienter, 4, 8% af valsartan + captopril-behandlede patienter og 3, 4% af captopril-behandlede patienter. Seponeringer på grund af forskellige typer nyresvigt forekom hos 1, 1% af valsartan-behandlede patienter, 1, 3% hos valsartan + captopril-patienter og 0, 8% af captopril-patienterne. En vurdering af nyrefunktionen bør indgå i evalueringen af patienters post-myokardieinfarkt.

der var ingen forskel i mortalitet af alle årsager, kardiovaskulær mortalitet eller morbiditet, når betablokkere blev administreret sammen med kombinationen af valsartan + captopril, valsartan alene eller captopril alene. Uanset behandling var dødeligheden lavere i gruppen af patienter, der blev behandlet med en betablokker, hvilket antyder, at den kendte betablokker-fordel i denne population blev opretholdt i dette forsøg.

hjertesvigt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Val-HeFT var et randomiseret, kontrolleret, multinationalt klinisk forsøg med valsartan sammenlignet med placebo på morbiditet og mortalitet hos 5.010 NYHA klasse II (62%), III (36%) og IV (2%) patienter med hjertesvigt, der fik sædvanlig behandling med LVEF <40% og venstre ventrikulær indre diastolisk diameter (lvidd) >2.9 cm/m2. Baseline-behandling omfattede ACE-hæmmere (93%), diuretika (86%), digoksin (67%) og betablokkere (36%). Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var næsten to år. Den gennemsnitlige daglige dosis af Valsartan i Val-HeFT var 254 mg. Undersøgelsen havde to primære endepunkter: all cause mortality (time to death) og composite mortality og heart failure morbidity (time to first morbid event) defineret som død, pludselig død med genoplivning, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller administration af intravenøse inotrope eller vasodilatormidler i fire timer eller mere uden indlæggelse.

mortalitet af alle årsager var ens (p=NS) i valsartan-grupperne (19, 7%) og placebo (19, 4%). Den primære fordel var en 27,5% (95% CI: 17 til 37%) reduktion i risikoen for tid til første hospitalsindlæggelse af hjertesvigt (13,9% vs. 18,5%). Resultater, der syntes at favorisere placebo (sammensat mortalitet og morbiditet var 21,9% i placebo vs. 25,4% i valsartangruppen) blev observeret hos de patienter, der fik den tredobbelte kombination af en ACE-hæmmer, en betablokker og valsartan.

i en undergruppe af patienter, der ikke fik en ACE-hæmmer (n=366), var morbiditetsfordelene størst. I denne undergruppe blev dødeligheden af alle årsager signifikant reduceret med valsartan sammenlignet med placebo med 33% (95% CI: 6% til 58%) (17, 3% valsartan vs. 27.1% placebo) og den sammensatte mortalitets-og morbiditetsrisiko blev signifikant reduceret med 44% (24, 9% valsartan vs. 42, 5% placebo).

hos patienter, der fik en ACE-hæmmer uden en beta-blokker, var mortaliteten af alle årsager den samme (p=NS) i valsartan-grupperne (21, 8%) og placebo (22, 5%). Den sammensatte mortalitet og morbiditetsrisiko blev signifikant reduceret med 18,3% (95% CI: 8% til 28%) med valsartan sammenlignet med placebo (31,0% vs. 36,3%).

i den samlede Val-HeFT-population viste valsartan-behandlede patienter signifikant forbedring i NYHA-klassen og tegn og symptomer på hjertesvigt, herunder dyspnø, træthed, ødem og rales sammenlignet med placebo. Patienter behandlet med valsartan havde en bedre livskvalitet som påvist ved ændring i Minnesota, der lever med hjertesvigt livskvalitet score fra baseline ved endepunkt end placebo. Ejektionsfraktionen hos valsartanbehandlede patienter var signifikant øget, og LVIDD signifikant reduceret fra baseline ved endepunkt sammenlignet med placebo.

Hypertension (kun 80 mg, 160 mg og 320 mg)

Administration af Valsartan til patienter med hypertension resulterer i reduktion af blodtrykket uden at påvirke pulsfrekvensen.

hos de fleste patienter, efter administration af en enkelt oral dosis, forekommer indtræden af antihypertensiv aktivitet inden for 2 timer, og den maksimale reduktion af blodtrykket opnås inden for 4-6 timer. Den antihypertensive effekt vedvarer over 24 timer efter dosering. Under gentagen dosering er den antihypertensive effekt signifikant til stede inden for 2 uger, og maksimale virkninger opnås inden for 4 uger og vedvarer under langtidsbehandling. En signifikant yderligere reduktion i blodtrykket opnås.

pludselig seponering af Valsartan har ikke været forbundet med rebound hypertension eller andre kliniske bivirkninger.

hos hypertensive patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri har valsartan vist sig at reducere urinudskillelsen af albumin. Marval (reduktion af mikroalbuminuri med Valsartan) – studiet vurderede reduktionen i urinalbuminudskillelse (UAE) med valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipin (5-10 mg/od) hos 332 type 2 diabetespatienter (gennemsnitsalder: 58 år; 265 mænd) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 liter/min; amlodipin: 55,4 liter/min), normalt eller højt blodtryk og med bevaret nyrefunktion (blodkreatinin <120 liter/l). Efter 24 uger blev De Forenede Arabiske Emirater reduceret (p <0, 001) med 42% (-24, 2 liter/min; 95% CI: -40, 4 til -19, 1) med valsartan og ca.3% (-1.7 liter / min; 95% CI: -5,6 til 14,9) med amlodipin på trods af lignende blodtryksreduktion i begge grupper.

Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) – undersøgelsen undersøgte yderligere effekten af valsartan til reduktion af UAE hos 391 hypertensive patienter (BP=150/88 mmHg) med type 2-diabetes, albuminuri gennemsnit=102 liter/min; 20-700 liter/min) og bevaret nyrefunktion (gennemsnitlig serumkreatinin = 80 liter / l). Patienterne blev randomiseret til en af 3 doser valsartan (160, 320 og 640 mg/od) og behandlet i 30 uger. Formålet med undersøgelsen var at bestemme den optimale dosis valsartan til reduktion af UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes. Efter 30 uger blev den procentvise ændring i UAE signifikant reduceret med 36% fra baseline med valsartan 160 mg (95% CI: 22 Til 47%) og med 44% med valsartan 320 mg (95% CI: 31 Til 54%). Det blev konkluderet, at 160-320 mg valsartan medførte klinisk relevante reduktioner i UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes.

to store randomiserede, kontrollerede forsøg (ONTARGET (igangværende Telmisartan alene og i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-d (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøgt brugen af kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorblokker.

ONTARGET var en undersøgelse udført hos patienter med en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom eller type 2-diabetes mellitus ledsaget af tegn på slutorganskader. VA NEPHRON – D var et studie hos patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

disse studier har ikke vist nogen signifikant gavnlig effekt på nyre-og/eller kardiovaskulære resultater og mortalitet, mens der blev observeret en øget risiko for hyperkaliæmi, akut nyreskade og / eller hypotension sammenlignet med monoterapi. I betragtning af deres lignende Farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorblokkere bør derfor ikke anvendes samtidigt til patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren-forsøg med type 2-Diabetes ved hjælp af kardiovaskulære og Nyresygdomsendepunkter) var et studie designet til at teste fordelen ved at tilføje aliskiren til en standardbehandling af en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorblokker hos patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, hjerte-kar-sygdom eller begge dele. Undersøgelsen blev afsluttet tidligt på grund af en øget risiko for negative resultater. Kardiovaskulær død og slagtilfælde var begge numerisk hyppigere i aliskiren-gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger af interesse (hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev hyppigere rapporteret i aliskiren-gruppen end i placebogruppen.

pædiatrisk population

Hypertension

den antihypertensive effekt af valsartan er blevet evalueret i fire randomiserede, dobbeltblindede kliniske studier med 561 pædiatriske patienter i alderen 6 til under 18 år og 165 pædiatriske patienter i alderen 1 til 6 år. Nyre-og urinveje og fedme var de mest almindelige underliggende medicinske tilstande, der potentielt bidrog til hypertension hos de børn, der var indskrevet i disse undersøgelser.

klinisk erfaring med børn i alderen eller over 6 år

i et klinisk studie med 261 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16 år fik patienter, der vejede <35 kg 10, 40 eller 80 mg valsartan tabletter dagligt (lave, mellemstore og høje doser), og patienter, der vejede 35 kg, fik 20, 80 og 160 mg valsartan tabletter dagligt (lave, middel og høje doser). Ved udgangen af 2 uger reducerede valsartan både systolisk og diastolisk blodtryk på en dosisafhængig måde. Samlet set reducerede de tre dosisniveauer af valsartan (lavt, medium og højt) signifikant det systoliske blodtryk med henholdsvis 8, 10, 12 mm Hg fra baseline. Patienterne blev re-randomiseret til enten fortsat at modtage den samme dosis valsartan eller blev skiftet til placebo. Hos patienter, der fortsatte med at modtage de mellemstore og høje doser valsartan, var systolisk blodtryk ved trough -4 og -7 mm Hg lavere end patienter, der fik placebobehandling. Hos patienter, der fik den lave dosis valsartan, var systolisk blodtryk ved trough det samme som hos patienter, der fik placebobehandling. Samlet set var den dosisafhængige antihypertensive effekt af valsartan konsistent på tværs af alle de demografiske undergrupper.

i det andet kliniske studie med 300 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til under 18 år blev egnede patienter randomiseret til at få valsartan-eller Enalapril-tabletter i 12 uger. Børn, der vejer mellem 18 kg og < 35 kg, fik valsartan 80 mg eller Enalapril 10 mg; de mellem 35 kg og <80 kg fik valsartan 160 mg eller Enalapril 20 mg; de 80 kg fik valsartan 320 mg eller Enalapril 40 mg. Reduktioner i systolisk blodtryk var sammenlignelige hos patienter, der fik valsartan (15 mmHg) og enalapril (14 mm Hg) (non-inferioritet p-værdi <0, 0001). Der blev observeret konsistente resultater for diastolisk blodtryk med reduktioner på henholdsvis 9, 1 mmHg og 8, 5 mmHg for valsartan og enalapril.

i et tredje, åbent klinisk studie med 150 pædiatriske hypertensive patienter i alderen 6 til 17 år fik egnede patienter (systolisk BP-percentilen på 95% for alder, køn og højde) valsartan i 18 måneder for at vurdere sikkerhed og tolerabilitet. Ud af de 150 patienter, der deltog i denne undersøgelse, fik 41 patienter også samtidig antihypertensiv medicin. Patienterne blev doseret baseret på deres vægtkategorier for start-og vedligeholdelsesdoser. Patienter, der vejer 18 til < 35 kg, 35 til < 80 kg og 80 til < 160 kg fik 40 mg, 80 mg og 160 mg, og doserne blev titreret til 80 mg, 160 mg og 320 mg henholdsvis efter en uge. Halvdelen af de inkluderede patienter (50,0%, n=75) havde CKD, hvor 29,3% (44) af patienterne havde CKD Trin 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73 m2) eller trin 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73 m2). Gennemsnitlige reduktioner i systolisk blodtryk var 14,9 mmHg hos alle patienter (baseline 133,5 mmHg), 18,4 mmHg hos patienter med CKD (baseline 131,9 mmHg) og 11.5 mmHg hos patienter uden CKD (baseline 135,1 mmHg). Procentdelen af patienter, der opnåede samlet BP-kontrol (både systolisk og diastolisk BP <95.percentil) var lidt højere i CKD-gruppen (79,5%) sammenlignet med ikke-CKD-gruppen (72,2%).

klinisk erfaring med børn under 6 år

der blev udført tre kliniske studier med 291 patienter i alderen 1 til 5 år. Ingen børn under 1 år blev inkluderet i disse studier.

i den første undersøgelse med 90 patienter kunne dosisrespons ikke påvises, men i den anden undersøgelse med 75 patienter var højere doser valsartan forbundet med større blodtryksreduktioner.

det tredje studie var et 6 ugers randomiseret dobbeltblindt studie til evaluering af valsartans dosisrespons hos 126 børn i alderen 1 til 5 år med hypertension, med eller uden CKD randomiseret til enten 0,25 mg/kg eller 4 mg / kg legemsvægt. Ved endpoint var reduktionen i det gennemsnitlige systoliske blodtryk (MSBP)/ det gennemsnitlige diastoliske blodtryk (MDBP) med valsartan 4, 0 mg/kg sammenlignet med valsartan 0.25 mg / kg var henholdsvis 8,5/6,8 mmHg og 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Tilsvarende viste CKD-undergruppen også reduktioner i MSBP/MDBP med valsartan 4, 0 mg/kg sammenlignet med 0, 25 mg/kg (9, 2/ 6, 5 mmHg versus 1, 2 / +1, 3 mmHg).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Valsartan i alle undergrupper af den pædiatriske population med hjertesvigt og hjertesvigt efter nyligt myokardieinfarkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.