WARNHINWEISE

Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten

VORSICHTSMAßNAHMEN

Embryo-fetale Toxizität

OPSUMIT kann während der Schwangerschaft fetale Schäden verursachen und ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei Frauen mit Reproduktionspotenzial ist eine Schwangerschaft vor Therapiebeginn auszuschließen, die Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden sicherzustellen und monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen .

OPSUMIT ist über das OPSUMIT REMS-Programm, ein eingeschränktes Vertriebsprogramm, erhältlich.

OPSUMIT REMS-Programm

Für alle Frauen ist OPSUMIT wegen des Risikos einer embryo-fetalen Toxizität nur über ein eingeschränktes Programm namens OPSUMIT REMS-Programm erhältlich .

Bemerkenswerte Anforderungen des OPSUMIT REMS-Programms umfassen die folgenden:

• Verschreibende Ärzte müssen durch Einschreibung und Abschluss einer Schulung für das Programm zertifiziert sein.
• Alle Frauen, unabhängig vom Fortpflanzungspotential, müssen sich vor Beginn von OPSUMIT für das OPSUMIT REMS-Programm anmelden. Männliche Patienten werden nicht in die REMS aufgenommen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung erfüllen .
• Apotheken müssen mit dem Programm zertifiziert sein und dürfen nur an Patienten ausgeben, die berechtigt sind, OPSUMIT zu erhalten.

Weitere Informationen unter www.OPSUMITREMS.com oder 1-866-228-3546. Informationen zu OPSUMIT-zertifizierten Apotheken oder Großhändlern erhalten Sie über Actelion Pathways unter 1-866-228-3546.

Hepatotoxizität

ERAs haben Erhöhungen von Aminotransferasen, Hepatotoxizität und Leberversagen verursacht. Die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen bei der Untersuchung von OPSUMIT bei PAH ist in Tabelle 1 dargestellt.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

In der placebokontrollierten Studie mit OPSUMIT betrug der Abbruch unerwünschter Ereignisse in der Leber in der OPSUMIT 10-mg-Gruppe 3,3% gegenüber 1,6% unter Placebo.

Vor Beginn der OPSUMIT-Behandlung Leberenzymtests durchführen lassen und während der Behandlung gemäß klinischer Indikation wiederholen.

Raten Sie den Patienten, Symptome zu melden, die auf eine Leberschädigung hindeuten (Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Müdigkeit, Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Fieber oder Juckreiz). Wenn klinisch relevante Aminotransferase-Erhöhungen auftreten oder wenn Erhöhungen mit einem Anstieg des Bilirubins einhergehen >2 x ULN oder mit klinischen Symptomen einer Hepatotoxizität, brechen Sie OPSUMIT ab. Erwägen Sie eine erneute Einleitung von OPSUMIT, wenn sich die Leberenzymspiegel bei Patienten normalisieren, bei denen keine klinischen Symptome einer Hepatotoxizität aufgetreten sind.

Flüssigkeitsretention

Periphere Ödeme und Flüssigkeitsretention sind bekannte klinische Folgen von PAH und bekannte Auswirkungen von ERAs. In der placebokontrollierten Studie mit OPSUMIT bei PAH betrug die Inzidenz von Ödemen 21.9% in der OPSUMIT 10 mg-Gruppe und 20,5% in der Placebo-Gruppe.

Patienten mit einer zugrunde liegenden linksventrikulären Dysfunktion können ein besonderes Risiko haben, nach Beginn der ERA-Behandlung eine signifikante Flüssigkeitsretention zu entwickeln. In einer kleinen Studie mit OPSUMIT bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion entwickelten mehr Patienten in der OPSUMIT-Gruppe eine signifikante Flüssigkeitsretention und mussten aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz häufiger ins Krankenhaus eingeliefert werden als diejenigen, die randomisiert auf Placebo umgestellt wurden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Ödemen und Flüssigkeitsretention innerhalb von Wochen nach Beginn von OPSUMIT berichtet, von denen einige eine Intervention mit einem Diuretikum oder einen Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierter Herzinsuffizienz erforderten .

Nach Einleitung von OPSUMIT auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention achten. Wenn sich eine klinisch signifikante Flüssigkeitsretention entwickelt, bewerten Sie den Patienten, um die Ursache wie OPSUMIT oder die zugrunde liegende Herzinsuffizienz und die mögliche Notwendigkeit, OPSUMIT abzusetzen, zu bestimmen.

Abnahme des Hämoglobins

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits trat nach Verabreichung anderer Epochen auf und wurde in klinischen Studien mit OPSUMIT beobachtet. Diese Abnahmen traten früh auf und stabilisierten sich danach. In der placebokontrollierten Studie mit OPSUMIT bei PAH verursachte OPSUMIT 10 mg eine mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Ausgangswert auf bis zu 18 Monate von etwa 1, 0 g / dl im Vergleich zu keiner Veränderung in der Placebogruppe. Eine Abnahme des Hämoglobins auf unter 10,0 g/ dl wurde in 8,7% der OPSUMIT 10 mg-Gruppe und in 3,4% der Placebo-Gruppe berichtet. Eine Abnahme des Hämoglobins erfordert selten eine Transfusion. Die Einleitung von OPSUMIT wird bei Patienten mit schwerer Anämie nicht empfohlen. Messen Sie das Hämoglobin vor Beginn der Behandlung und wiederholen Sie es während der Behandlung, wie klinisch indiziert .

Lungenödem Mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)

Sollten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen. Falls bestätigt, beenden Sie OPSUMIT.

Verminderte Spermienzahl

OPSUMIT kann wie andere Epochen die Spermatogenese beeinträchtigen. Beraten Sie Männer über mögliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit .

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenetikettierung (Medication Guide) zu lesen.

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie Patientinnen mit Reproduktionspotenzial über die Notwendigkeit, während der Behandlung mit OPSUMIT und einen Monat nach Absetzen der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen monatliche Schwangerschaftstests durchführen lassen und während der Einnahme von OPSUMIT und einen Monat nach Absetzen von OPSUMIT zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

OPSUMIT REMS-Programm

Für Patientinnen ist OPSUMIT nur über ein eingeschränktes Programm namens OPSUMIT REMS-Programm erhältlich. Männliche Patienten werden nicht in das OPSUMIT REMS aufgenommen.

Patienten können eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessare (IUP), empfängnisverhütende Implantate oder Tubensterilisation) oder eine Kombination von Methoden (Hormonmethode mit einer Barrieremethode oder zwei Barrieremethoden) wählen.

Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie vermuten, schwanger zu sein. Patienten sollten bei Bedarf zusätzlichen Verhütungsrat von einem Gynäkologen oder einem ähnlichen Experten einholen.

Informieren Sie Patientinnen (und gegebenenfalls ihre Erziehungsberechtigten) über die folgenden besonderen Anforderungen.

• Patientinnen müssen ein Anmeldeformular unterschreiben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung erfüllen .

Aufklärung und Beratung von Frauen mit Fortpflanzungspotential über die Anwendung von Notfallverhütungsmitteln bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr oder Versagen der Empfängnisverhütung.

Raten Sie präpubertären Frauen, Änderungen ihres Fortpflanzungsstatus sofort ihrem Arzt zu melden.

Lesen Sie den Medikationsleitfaden und die REMS-Schulungsmaterialien mit weiblichen Patienten.

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit OPSUMIT nicht zu stillen.

Hepatotoxizität

Einige Mitglieder dieser pharmakologischen Klasse sind hepatotoxisch. Patienten über Anzeichen von Aufklärenhepatotoxizität. Beraten Sie Patienten, dass sie ihren Arzt kontaktieren sollten, wenn sie unerklärlich sindübelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Müdigkeit, Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Fieber oder Juckreiz.

Flüssigkeitsretention

Patienten über Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufklären. Beraten Sie Patienten, dass sie ihren Arzt kontaktieren solltenwenn sie ungewöhnliche Gewichtszunahme oder Schwellung der Knöchel oder Beine haben.

Anwendung

Patienten sollten angewiesen werden, Tabletten nicht zu spalten, zu zerdrücken oder zu kauen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Karzinogenese

Karzinogenitätsstudien über einen Zeitraum von 2 Jahren ergaben kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die das 75-fache und das 140-fache der Exposition beim Menschen (basierend auf der AUC) bei männlichen und weiblichen Mäusen bzw. das 8,3-fache und das 42-fache bei männlichen und weiblichen Ratten betrugen.

Mutagenese

Macitentan war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Assays, die einen bakteriellen Reverse-Mutation-Assay, einen Assay für Genmutationen in Maus-Lymphomzellen, einen Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und einen In-vivo-Mikronukleustest in Ratten umfassten, nicht genotoxisch.

Beeinträchtigung der Fertilität

Die Behandlung von juvenilen Ratten vom postnatalen Tag 4 bis zum Tag 114 führte bei Expositionen, die dem 7-fachen der menschlichen Exposition entsprachen, zu einer verringerten Körpergewichtszunahme und einer hodentubulären Atrophie. Die Fertilität war nicht betroffen.

In Studien zur chronischen Toxizität wurde eine reversible Hodenröhrendilatation bei Expositionen von mehr als dem 7-fachen bzw. dem 23-fachen der Humanexposition bei Ratten und Hunden beobachtet. Nach 2-jähriger Behandlung wurde bei Ratten eine tubuläre Atrophie bei der 4-fachen Exposition gegenüber dem Menschen beobachtet. Macitentan beeinflusste die männliche oder weibliche Fertilität bei Expositionen im Bereich des 19- bis 44-fachen der menschlichen Exposition nicht und hatte keinen Einfluss auf die Spermienzahl, Motilität und Morphologie bei männlichen Ratten. Bei Mäusen wurden nach einer Behandlung bis zu 2 Jahren keine Hodenbefunde festgestellt.

Anwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren kann OPSUMIT bei Verabreichung an eine schwangere Frau eine embryo-fetale Toxizität einschließlich Geburtsfehlern und fetalem Tod verursachen und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Mit der pulmonalen arteriellen Hypertonie in der Schwangerschaft sind Risiken für Mutter und Fötus verbunden (siehe klinische Überlegungen). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von OPSUMIT bei Schwangeren vor. Macitentan war bei Kaninchen und Ratten in allen getesteten Dosen teratogen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, informieren Sie die Patientin über das Risiko für einen Fötus .

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziiertes mütterliches oder embryo / fetales Risiko

Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist eine Schwangerschaft mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität von Mutter und Fötus verbunden, einschließlich Spontanabort, intrauteriner Wachstumsbeschränkung und vorzeitiger Wehen.

Daten

Tierdaten

Sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten traten kardiovaskuläre und Unterkieferbogenfusionsanomalien auf. Die Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten von der späten Trächtigkeit bis zur Laktation führte bei allen getesteten Dosierungen zu einem verringerten Überleben der Welpen und zu einer Beeinträchtigung der männlichen Fertilität der Nachkommen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Macitentan in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von OPSUMIT raten Sie Frauen, während der Behandlung mit OPSUMIT nicht zu stillen.

Frauen und Männer mit Reproduktionspotenzial

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen mit Reproduktionspotenzial vor Beginn der OPSUMIT-Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit OPSUMIT. Die Patientin sollte sich sofort an ihren Arzt wenden, um einen Schwangerschaftstest durchzuführen, wenn sich der Beginn der Menstruation verzögert oder eine Schwangerschaft vermutet wird. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ist, müssen Arzt und Patientin die Risiken für sie, die Schwangerschaft und den Fötus besprechen .

Empfängnisverhütung

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit OPSUMIT und 1 Monat nach der Behandlung mit OPSUMIT akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Die Patienten können eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessare (IUP), Verhütungsimplantate oder Tubensterilisation) oder eine Kombination von Methoden (Hormonmethode mit einer Barrieremethode oder zwei Barrieremethoden) wählen. Wenn die Vasektomie eines Partners die gewählte Verhütungsmethode ist, muss zusammen mit dieser Methode eine Hormon- oder Barrieremethode angewendet werden. Beraten Sie Patienten zur Schwangerschaftsplanung und -prävention, einschließlich Notfallverhütung, oder lassen Sie sich von einem anderen Gesundheitsdienstleister beraten, der in Verhütungsberatung geschult ist .

Unfruchtbarkeit

Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann OPSUMIT die Fertilität bei Männern mit Reproduktionspotenzial beeinträchtigen. Es ist nicht bekannt, ob die Auswirkungen auf die Fertilität reversibel wären .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPSUMIT bei Kindern ist nicht erwiesen.

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in der klinischen Studie mit OPSUMIT für PAH waren 14% 65 Jahre und älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet.