CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Wenn der Zugang zu Beta-Rezeptorstellen durch Propranolol blockiert wird, sind chronotrope, inotrope und vasodilatatorische Reaktionen auf beta-adrenerge Stimulation proportional verringert. Bei Dosen, die höher sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine chinidinähnliche oder anästhetikumähnliche Membranwirkung aus, die das Herzaktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.

Wirkmechanismus

Die Wirkungen von Propranolol beruhen auf einer selektiven Blockade von beta-adrenergen Rezeptoren, wobei alpha-adrenerge Reaktionen intakt bleiben. Es gibt zwei gut charakterisierte Subtypen von Beta-Rezeptoren (Beta1 und Beta2); Propranolol interagiert mit beiden Subtypen gleichermaßen. Beta1-adrenerge Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Herzen. Die Blockade von kardialen beta1-adrenergen Rezeptoren führt zu einer Abnahme der Aktivität sowohl normaler als auch ektopischer Schrittmacherzellen und einer Abnahme der A-V-Knotenleitungsgeschwindigkeit. Alle diese Aktionen können zur antiarrhythmischen Aktivität und Kontrolle der ventrikulären Rate während Arrhythmien beitragen. Die Blockade der kardialen beta1-adrenergen Rezeptoren verringert auch die myokardiale Kontraktionskraft und kann bei Patienten mit minimaler Herzreserve eine Herzdekompensation hervorrufen.

Beta2-adrenerge Rezeptoren finden sich vorwiegend in glatten Muskeln-vaskulär, bronchial, gastrointestinal und urogenital. Die Blockade dieser Rezeptoren führt zu einer Verengung. Klinisch kann Propranolol die respiratorischen Symptome bei Patienten mit obstruktiven Lungenerkrankungen wie Asthma und Emphysem verschlimmern (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE).

Die betablockierenden Wirkungen von Propranolol sind auf sein S (-) -Enantiomer zurückzuführen.

Pharmakokinetik und Arzneimittelmetabolismus

Verteilung

Propranolol hat eine Verteilungshalbwertszeit (T½ alpha) von 5-10 Minuten und ein Verteilungsvolumen von etwa 4 bis 5 L/kg. Etwa 90% des zirkulierenden Propranolols sind an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung ist enantiomerenselektiv. Das S-Isomer ist bevorzugt an alpha1-Glykoprotein und das R-Isomer bevorzugt an Albumin gebunden.

Metabolismus und Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (T½ beta) liegt zwischen 2 und 5,5 Stunden. Propranolol wird weitgehend metabolisiert, wobei die meisten Metaboliten im Urin auftreten. Die Hauptmetaboliten umfassen Propranololglucuronid, Naphthyloxymilchsäure sowie Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate von 4-Hydroxypropranolol. Nach intravenöser Einzeldosis-Verabreichung machen oxidative Seitenkettenprodukte etwa 40% der Metaboliten, direkte Konjugationsprodukte etwa 45-50% der Metaboliten und ringoxidative Produkte etwa 10-15% der Metaboliten aus. Von diesen besitzt nur das primäre Ringoxidationsprodukt (4-Hydroxypropranolol) eine beta-adrenerge Rezeptor-blockierende Aktivität.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die aromatische Hydroxylierung von Propranolol hauptsächlich durch polymorphes CYP2D6 katalysiert wird. Die Seitenkettenoxidation wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in gewissem Maße durch CYP2D6 vermittelt. 4-Hydroxypropranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.

Pharmakodynamik

Mit zunehmender Propranololkonzentration nimmt auch die betablockierende Wirkung zu, was durch eine Verringerung der belastungsinduzierten Tachykardie (n = 6 normale Probanden) belegt wird.

Spezielle Populationen

Pädiatrisch

Die Pharmakokinetik von Propranolol wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Propranolol-Injektion wird nicht zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei pädiatrischen Patienten empfohlen.

Geriatrisch

Bei älteren Probanden wurden im Vergleich zu jungen Probanden erhöhte Propranolol-Plasmakonzentrationen, eine längere mittlere Eliminationshalbwertszeit (254 vs. 152 Minuten) und eine verringerte systemische Clearance (8 vs. 13 ml/kg/min) beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen scheint jedoch bei älteren und jungen Probanden ähnlich zu sein. Diese Befunde legen nahe, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung der Propranolol-Injektion erforderlich sein kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Geschlecht

Intravenös verabreichtes Propranolol wurde bei 5 Frauen und 6 Männern untersucht. Bei Gewichtsbereinigung zeigten sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede in Bezug auf Eliminationshalbwertszeit, Verteilungsvolumen, Proteinbindung oder systemische Clearance.

Adipositas

In einer Studie mit intravenös verabreichtem Propranolol hatten adipöse Probanden eine höhere AUC (161 versus 109 hr·µg/ l) und eine niedrigere Gesamtclearance als nicht adipöse Probanden. Die Propranolol-Plasmaproteinbindung war in beiden Gruppen ähnlich.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Propranolol und seinen Metaboliten wurde bei 15 Probanden mit unterschiedlich starker Nierenfunktion nach intravenöser und oraler Verabreichung von Propranolol untersucht. Im Vergleich zu normalen Probanden wurde bei Patienten mit erhöhter Nierenfunktionsstörung eine Zunahme der fäkalen Ausscheidung von Propranolol-Konjugaten beobachtet. Propranolol wurde auch bei 5 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, 6 Patienten mit regelmäßiger Dialyse und 5 gesunden Probanden nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Propranolol untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Propranolol in der Gruppe mit chronischer Niereninsuffizienz waren 2- bis 3-fach höher (161 ng / ml) als bei Dialysepatienten (47 ng / ml) und bei gesunden Probanden (26 ng / ml). Die Plasma-Clearance von Propranolol war auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz reduziert.Chronisches Nierenversagen wurde mit einer Abnahme des Arzneimittelstoffwechsels durch Herunterregulierung der hepatischen Cytochrom-P450-Aktivität in Verbindung gebracht.

Leberinsuffizienz

Propranolol wird weitgehend von der Leber metabolisiert. In einer Studie, die an 6 normalen Probanden und 20 Patienten mit chronischer Lebererkrankung, einschließlich Leberzirrhose, durchgeführt wurde, wurden 40 mg R-Propranolol intravenös verabreicht. Im Vergleich zu normalen Probanden hatten Patienten mit chronischer Lebererkrankung eine verringerte Clearance von Propranolol, ein erhöhtes Verteilungsvolumen, eine verringerte Proteinbindung und eine beträchtliche Variation der Halbwertszeit. Vorsicht ist geboten, wenn Propranolol in dieser Population angewendet wird. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte erwogen werden, die Dosis von intravenösem Propranolol zu senken (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Schilddrüsenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Hyperthyreose oder Hypothyreose wurden im Vergleich zu ihrem entsprechenden euthyreoten Zustand keine pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Eine Dosisanpassung scheint in keiner der beiden Patientenpopulationen aufgrund pharmakokinetischer Befunde erforderlich zu sein.

Arzneimittelwechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P-450-Enzymen

Da der Metabolismus von Propranolol mehrere Wege im Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, 1A2, 2C19) umfasst, kann die Verabreichung von Propranolol mit Arzneimitteln, die durch einen oder mehrere dieser Wege metabolisiert werden oder die Aktivität (Induktion oder Hemmung) eines oder mehrerer dieser Wege beeinflussen, zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führen (siehe INTERAKTIONEN).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Es wurde keine Wechselwirkung mit Omeprazol beobachtet.

Induktoren des hepatischen Arzneimittelstoffwechsels

Die Blutspiegel von Propranolol können durch Verabreichung von Propranolol mit Induktoren wie Rifampicin und Ethanol gesenkt werden. Zigarettenrauchen induziert auch den Leberstoffwechsel und erhöht nachweislich die Clearance von Propranolol um bis zu 100%, was zu verringerten Plasmakonzentrationen führt.

Kardiovaskuläre Medikamente

Antiarrhythmika

Die AUC von Propafenon ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol um mehr als 200% erhöht.

Der Metabolismus von Propranolol wird durch gleichzeitige Verabreichung von Chinidin reduziert, was zu einer 2- bis 3-fach erhöhten Blutkonzentration und einer stärkeren Beta-Blockade führt.

Der Metabolismus von Lidocain wird durch gleichzeitige Verabreichung von Propranolol gehemmt, was zu einem Anstieg der Lidocainkonzentrationen um 25% führt.

Calciumkanalblocker

Die mittlere Cmax und AUC von Propranolol sind durch gleichzeitige Anwendung von Nisoldipin um 50% bzw. 30% und durch gleichzeitige Anwendung von Nicardipin um 80% bzw. 47% erhöht.

Die Mittelwerte von Cmax und AUC von Nifedipin sind durch gleichzeitige Verabreichung von Propranolol um 64% bzw. 79% erhöht.

Propranolol beeinflusst die Pharmakokinetik von Verapamil und Norverapamil nicht. Verapamil beeinflusst die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.

Nicht kardiovaskuläre Arzneimittel

Migränemedikamente

Die Verabreichung von Zolmitriptan oder Rizatriptan mit Propranolol führte zu erhöhten Konzentrationen von Zolmitriptan (AUC um 56% und Cmax um 37% erhöht) oder Rizatriptan (die AUC und Cmax wurden um 67% bzw. 75% erhöht).

Theophyllin

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Propranolol verringert die Theophyllin-Clearance um 33% bis 52%.

Benzodiazepine

Propranolol kann den Metabolismus von Diazepam hemmen, was zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und seinen Metaboliten führt. Diazepam verändert die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.

Die Pharmakokinetik von Oxazepam, Triazolam, Lorazepam und Alprazolam wird durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol nicht beeinflusst.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Die gleichzeitige Anwendung mit Aluminiumhydroxidgel (1200 mg) führte zu einer 50% igen Abnahme der Propranololkonzentrationen.

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid mit Propranolol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propranolol.

Lipidsenker

Die gleichzeitige Anwendung von Cholesteramin oder Colestipol mit Propranolol führte zu einer Abnahme der Propranololkonzentrationen um bis zu 50%.

Die gleichzeitige Anwendung von Propranolol mit Lovastatin oder Pravastatin verringerte die AUC beider um 20% bis 25%, veränderte jedoch nicht ihre Pharmakodynamik. Propranolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin.

Warfarin

Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Propranolol und Warfarin die Bioverfügbarkeit von Warfarin erhöht und die Prothrombinzeit verlängert.

Klinische Studien

In einer Reihe von 225 Patienten mit supraventrikulären (n= 145), ventrikulären (n=69) oder beiden (n=11) digitalisresistenten Arrhythmien wurde intravenöses Propranololhydrochlorid in Einzeldosen von durchschnittlich 1 bis 5 mg verabreicht. Etwa ein Viertel der Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien (im Allgemeinen solche mit Sinus- oder Vorhoftachykardie) kehrte zum normalen Sinusrhythmus zurück. Etwa die Hälfte hatte Symptome, die entweder durch eine Abnahme der ventrikulären Rate oder eine Abschwächung der Häufigkeit oder Schwere paroxysmaler Anfälle gelindert wurden.

Ungefähr die Hälfte der Patienten mit ventrikulären Arrhythmien (im Allgemeinen Patienten mit häufigen PVCs) kehrte zum normalen Sinusrhythmus zurück oder reagierte mit einer Verringerung der ventrikulären Rate.Ähnliche Befunde wurden bei einer Serie von 25 Bantu-Patienten mit Vorhofflimmern (n= 16), Sinustachykardie (n= 5) und multifokalen ventrikulären Extrasystolen (n = 9) beobachtet.

In einer anderen Serie hatten 7 von 8 Patienten mit Digitalis-bedingter Tachyarrhythmie nach intravenösem Propranolol eine Abnahme der ventrikulären Rate. Ähnlich begrenzte klinische Erfahrung hat gezeigt, dass intravenöses Propranolol die ventrikuläre Rate bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder mit Tachykardie im Zusammenhang mit Thyreotoxikose verlangsamt.

Der Beginn der Aktivität ist in der Regel innerhalb von fünf Minuten.