Introducción

La atrofia vulvar y vaginal (AVV) es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por alteraciones anatómicas funcionales causadas por el envejecimiento y el hipoestrogenismo.1

Desde 2014, la AVV se considera parte del síndrome genitourinario de la menopausia (GSM).1 Cambios anatómicos de la AVV (p. ej. adelgazamiento de las alfombras vaginales, sequedad de la mucosa, palidez, fragilidad y presencia de petequias)2 se desarrollan gradualmente durante años y no se resuelven espontáneamente. El hipoestrogenismo conduce a una atrofia del epitelio vaginal, vulvar, uretral y vesical. En consecuencia, el índice de maduración vaginal (VMI), es decir, la relación entre tres tipos de células epiteliales vaginales diferentes, parabasal, intermedia y superficial, cambia hacia un predominio de células parabasales. Disminuye la producción de glucógeno, cambia la microbiota vaginal, el pH vaginal aumenta por encima de 4,5 y aumenta el riesgo de infección vaginal.3,4 Los síntomas relacionados son sequedad, dispareunia, picazón, ardor y disuria.

En los países europeos, la prevalencia de AVV posmenopáusica es de alrededor del 80%.5,6 Cabe destacar que el 65% de las mujeres experimentan AVV en el plazo de un año desde la menopausia. Los síntomas y signos de AVV también ocurren en mujeres más jóvenes, antes de la menopausia. Un estudio italiano7, realizado en una cohorte de mujeres de entre 40 y 55 años, observó una prevalencia de AVV y sequedad vaginal de 36,8% y 64%, respectivamente.

La sequedad vaginal y la dispareunia son los síntomas más molestos de la AVV.8,9 Estos síntomas pueden afectar la sexualidad, la intimidad, el placer general, la satisfacción sexual, la relación con una pareja, la búsqueda de una nueva relación y, en última instancia, la salud emocional y la calidad de vida de la mujer.10-13

El diagnóstico de AVV puede ser simple: los criterios de un estudio italiano multicéntrico grande (estudio de AGATA) indican que la concomitancia de un pH>5, sensación de sequedad vaginal y un índice objetivo en el examen (adelgazamiento de las alfombras vaginales, sequedad de la mucosa, palidez, fragilidad y petequias), es suficiente para hacer el diagnóstico. De todos modos, el diagnóstico puede ser aún más fácil porque, como se muestra en estudios epidemiológicos, todas las mujeres posmenopáusicas con AVV sufren de sequedad vaginal y la sequedad sola, sin AVV, está presente solo en un pequeño porcentaje de casos que van del 3 al 10%.4,6 Por lo tanto, la única presencia de sequedad vaginal puede ser suficiente para el diagnóstico de AVV posmenopáusica. La sequedad vaginal también es el síntoma más molesto y su presencia es suficiente para iniciar una terapia.

Las opciones terapéuticas incluyen productos hormonales y no hormonales locales y sistémicos, que van desde lubricantes y humectantes de venta libre hasta medicamentos como estrógenos vaginales (crema, tabletas y anillo), hormonas sistémicas y el innovador modulador selectivo oral del receptor de estrógeno (SERM): ospemifeno.14,15

Las opciones terapéuticas

Las terapias de primera línea para mujeres con AVV sintomática incluyen relaciones sexuales que pueden asociarse con lubricantes no hormonales y el uso regular de humectantes vaginales de acción prolongada o estrógeno vaginal.El tratamiento debe iniciarse temprano, antes de que se produzcan cambios atróficos irreversibles, y debe continuarse el mayor tiempo posible.17 Las hormonas sistémicas son una terapia eficaz, pero solo se recomiendan a las mujeres elegibles que, más allá de la AVV, sufren de afecciones menopáusicas (por ejemplo, síntomas vasomotores).3,17

Los lubricantes y humectantes vaginales de venta libre a menudo se recetan como tratamiento de primera línea y están indicados en mujeres con antecedentes de cánceres dependientes de hormonas. Desafortunadamente, pueden proporcionar solo un beneficio transitorio de los síntomas vaginales en comparación con los estrógenos locales.18 Los lubricantes vaginales están destinados a ser utilizados para aliviar la fricción y la dispareunia y se aplican al introito vaginal antes de las relaciones sexuales. Los lubricantes a base de agua son los más comunes, probablemente debido a su amplia disponibilidad y bajo precio. A diferencia de los lubricantes de aceite o silicona, no manchan sábanas ni lencería. Según una revisión reciente, 19 lubricantes a base de agua deben tener un pH ácido (pH 3,8–4,5) y una osmolaridad inferior a 380 mOsm / kg. Esto es para preservar el microambiente vaginal y reducir los efectos citopáticos o irritantes en la mucosa vaginal. Los lubricantes a base de silicona no son absorbidos por la mucosa vaginal; por lo tanto, persisten más tiempo. Un estudio reciente informó que durante las relaciones sexuales, los lubricantes a base de silicona podrían reducir el malestar sexual total de manera más efectiva que los productos a base de agua.20

Los humectantes vaginales, en lugar de lubricantes, son absorbidos localmente por capas superficiales, rehidratan el tejido mucoso seco y tienen una acción a largo plazo. Específicamente, los efectos beneficiosos de los humectantes vaginales se deben principalmente a las capacidades adhesivas y de amortiguación que conducen a la retención de agua en los tejidos y a la reducción del pH vaginal.21 Los humectantes a base de policarbófilos son tan eficaces como la terapia con estrógenos vaginales para reducir los síntomas posmenopáusicos de AVV22,23, pero no para mejorar la función sexual y la calidad de vida relacionada con la menopausia.24

Los estrógenos locales de dosis bajas, en forma de crema, tableta o anillo, son efectivos para los síntomas de la AVV, con una absorción sistémica mínima. Por lo tanto, los productos de estrógenos vaginales parecen ser seguros con solo unos pocos efectos adversos.25 En una revisión que incluyó 44 estudios publicados, no se notificó ningún caso de tromboembolismo ni de cáncer de mama. Sin embargo, los datos sobre eficacia, riesgos y tolerabilidad a largo plazo son limitados porque la mayoría de los estudios notificados tienen un periodo de seguimiento de solo 12 semanas.26

Adherencia a los Tratamientos Locales

Los estudios epidemiológicos han demostrado que la mayoría de las mujeres suspenden la terapia vaginal. La razón de la interrupción es que son incómodos, difíciles de aplicar y molestos.9,13 Además, muchas mujeres afirman una eficacia terapéutica insuficiente, ya sea por una expectativa excesiva o un régimen de dosis inadecuado.9 De hecho, los diferentes tipos de tratamientos vaginales se prescriben sin una justificación clara, una dosis y un esquema claros, y una indicación clara de la duración. Esta situación se debe, además, a la ausencia de directrices claras sobre los ciclos terapéuticos, las dosis y la duración.9 Según un estudio publicado en 2013, muchas mujeres tratadas con estrógenos vaginales informaron que faltaban dosis al menos una vez al mes, a menudo debido al desorden al llenar e insertar el aplicador, al malestar general de la crema, a la necesidad de lavar el aplicador y a las fugas de la crema después de la aplicación.27

Ospemifeno una opción Innovadora

Recientemente, el ospemifeno, un nuevo medicamento no hormonal, fue aprobado para el tratamiento de los síntomas de la AVV. El ospemifeno es un modulador selectivo de receptores de estrógeno (SERM) de tercera generación, que se administra por vía oral a dosis de 60 mg al día. Fue aprobado inicialmente por la FDA28 y avalado por la North American Menopause Society15 para el tratamiento de la dispareunia moderada y grave asociada a AVV. Tras la reciente publicación de un nuevo ensayo clínico29, el ospemifeno también ha sido aprobado para el tratamiento de la sequedad vaginal de moderada a grave. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha aprobado el ospemifeno para el tratamiento de todos los síntomas de AVV, de moderados a graves. El ospemifeno está dirigido a actuar, como agonista, en la vulva y la vagina, sin ejercer efectos secundarios importantes en otros órganos. A través de la estimulación de los receptores estrogénicos, el ospemifeno promueve la proliferación del revestimiento epitelial de la mucosa vaginal.30 La inmunorreactividad Ki-67, un índice de proliferación celular, aumenta enormemente en las capas basales de la mucosa, muestreadas tanto en el tercio superior como en el tercio inferior de la vagina.30 El efecto es notable también en el colágeno vaginal. La administración de ospemifeno aumenta el colágeno total tanto en la mucosa vaginal como en el vestíbulo. El aumento preferencial de colágeno tipo I en lugar de colágeno tipo III, aumenta la fuerza y resistencia del tejido vaginal.La eficacia y la seguridad del ospemifeno se establecieron en estudios aleatorizados, controlados con placebo, de fase II/III.32-35 Después de solo cuatro semanas, la administración de ospemifeno aumenta las células superficiales y disminuye las células parabasales y el pH vaginal. 29,32 – 35 Los datos sobre tolerabilidad se confirman en un análisis posterior reciente que documenta una baja tasa de abandono (7,6% con ospemifeno y 3,8% con placebo).36

En el vestíbulo vulvar y vaginal, el ospemifeno reduce la transmisión dolorosa de fibras nerviosas de tipo C que transmiten estímulos dolorosos37 y ejerce efectos tróficos. La administración de ospemifeno durante 20 semanas reduce la prominencia del meato uretral y de la pared vaginal anterior, la estenosis del introito, la palidez vestibular y el eritema, y mejora la humedad de la vulva.38 Las modificaciones están asociadas con la mejora de las pruebas de hisopo con punta de algodón y la función sexual.37 El dolor en el coito disminuye, mientras que el deseo y la excitación aumentan.39,40

Ospemifeno frente a estrógenos vaginales: La AVV de seguridad

es una enfermedad crónica y progresiva que requeriría terapia a largo plazo. Desafortunadamente, la adherencia al tratamiento es débil y muchas mujeres interrumpen la terapia vaginal por percepción de ineficacia, administración incómoda o riesgo percibido.

Varios estudios se centraron en la seguridad, específicamente en el endometrio, la mama y la coagulación. No existe una comparación directa entre el ospemifeno y los estrógenos vaginales, pero, a partir del análisis de la literatura, se puede realizar provisionalmente una comparación indirecta histórica (Tabla 1). La seguridad endometrial de los dos tratamientos parece ser comparable sin pruebas de un aumento del riesgo de cáncer. Simon et al41 describieron un caso de carcinoma endometrial y un caso de hiperplasia compleja sin atipia en mujeres posmenopáusicas tratadas durante 52 semanas con una dosis ultrabaja (10 microgramos) de 17β-estradiol en tabletas vaginales. En un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego de fase 3, se diagnosticó un caso de hiperplasia simple sin atipia y ningún caso de carcinoma endometrial tres meses después de la última administración de un tratamiento con ospemifeno de 12 semanas.35 Estudios a largo plazo, de hasta 52 semanas de administración, no muestran ningún efecto del ospemifeno sobre el endometrio.33,42

Tabla 1 Seguridad del Ospemifeno y Estrógenos Vaginales en el Riesgo de Cáncer Dependiente de Hormonas, Trombosis Venosa (TEV) o Enfermedad Cardiovascular (ECV). Resumen de la bibliografía

Los estrógenos administrados en la vagina se absorben parcialmente, aumentando ligeramente la exposición sistémica. Por esta razón, se consideran potencialmente perjudiciales para el cáncer de mama, aunque no hay evidencia de un aumento de la tasa de cáncer de mama durante o después de su administración.43

In vitro, el ospemifeno ejerce efectos antiestrogénicos en las células de cáncer de mama ER+ MCF-7 al inhibir, de manera dosis dependiente, la expresión génica regulada por estrógenos de pS2.44 Se observan los mismos hallazgos en ratones ovariectomizados in vivo, donde el ospemifeno reduce el crecimiento de células cancerosas MCF-7. En comparación con el grupo de control, la administración de ospemifeno inhibe el crecimiento tumoral de MCF-7, con una diferencia de volumen que se vuelve significativa después de solo 3 semanas de tratamiento.En otro estudio se muestran datos similares después de solo 4 semanas de administración de ospemifeno.45

Los resultados in vitro y en animales se replicaron en tejido mamario, recolectados de 26 mujeres postmenopáusicas sanas sometidas a mamoplastia reductiva. En este modelo, el ospemifeno inhibe significativamente la proliferación celular inducida por estrógenos.Los datos clínicos también son tranquilizadores.

La seguridad del ospemifeno en la mama se evaluó en un análisis post hoc de seis ensayos clínicos de fase 2 y 3.36 Un total de 2.200 mujeres posmenopáusicas fueron aleatorizadas para recibir ospemifeno o placebo durante una mediana de duración del tratamiento de 86 y 84 días, respectivamente. La seguridad mamaria se evaluó mediante mamografía, realizada antes del tratamiento y después de 12 meses, y palpaciones mamarias realizadas antes del tratamiento, a las 12 semanas, seis meses y 12 meses. No se observó ningún caso de cáncer de mama. Prevalencia de acontecimientos adversos como tensión mamaria (0,9% frente a 0,6% para el placebo), dolor (0,6% frente a 0.3%), y el engrosamiento de las mamas (0,6% frente a 0,4%), fueron similares en el grupo de ospemifeno y placebo (2,5% frente a 2,2% para el placebo).No se evaluó la densidad mamaria. Sin embargo, no se notificaron otros hallazgos anormales clínicamente significativos en mamografías, y la prevalencia de hallazgos anormales no clínicamente significativos fue similar entre el ospemifeno y el placebo.36 Con base en estos datos preclínicos y clínicos, el ospemifeno es la única terapia de AVV que estimula los receptores de estrógenos en la vagina, que se puede recetar a mujeres con antecedentes de cáncer de mama, después de la terminación del tratamiento adyuvante.

Los estrógenos sistémicos48 y los MSRE, como el raloxifeno o el tamoxifeno 49-51,aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Los estrógenos vaginales no aumentan el TEV.Además, el ospemifeno no aumenta el riesgo de TEV. En un análisis post hoc de 6 estudios de Fase II y Fase III, se observó que la incidencia de acontecimientos cardiovasculares (es decir, específicamente trombosis venosa profunda, accidentes cerebrovasculares y hemorragias cerebrales) era muy baja, tanto en el grupo de ospemifeno (0,3%) como en el de placebo (0,1%).En este último análisis, solo dos pacientes de alto riesgo notificaron TEV durante el ospemifeno, sin caso de embolia pulmonar ni trombosis venosa retiniana. Un análisis post hoc reciente de cinco estudios clínicos controlados con placebo mostró que, en comparación con el placebo, el ospemifeno, hasta 12 meses de uso, disminuye el fibrinógeno, un factor de riesgo conocido de enfermedad arterial coronaria y TEV y,al igual que los estrógenos orales, aumenta el HDL y reduce el LDL.53 A diferencia de los estrógenos orales,52 el ospemifeno no aumenta los triglicéridos.En un análisis observacional postcomercialización de los datos intermedios a 2 años del Estudio de Seguridad Postautorización (PASS), la incidencia de TEV en el grupo de mujeres que recibieron ospemifeno (0,12%) es menor que la de las mujeres que recibieron otros MSRE por razones no neoplásicas (0,64%), o de las mujeres con VAV que no recibieron ningún tratamiento (1,23%).54 Tampoco se observa un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, tumores de mama, hiperplasia endometrial o patologías ginecológicas de cualquier tipo.54

Ospemifeno vs Estrógenos vaginales: Efectos adversos

Se notificaron efectos adversos para ambos tipos de tratamiento, incluidos sofocos, flujo vaginal, espasmos musculares y dolor de cabeza (Tabla 2). Entre las mujeres tratadas con ospemifeno, los sofocos fueron el acontecimiento adverso más notificado (7,5% frente a 2,6% para el placebo) y, aunque bajo, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento (1,0%).La frecuencia e intensidad de los sofocos fue mayor durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y disminuyó posteriormente con el uso continuo.Estos síntomas se observaron también con el estradiol vaginal, pero con una incidencia inferior al 1%.56

Tabla 2 Satisfacción y Coste Global del Tratamiento con Ospemifeno o Estrógenos Vaginales. Resumen de la Literatura

Se notificaron secreciones o molestias vaginales en hasta el 10% de las pacientes tratadas con estradiol vaginal.Simon et al informaron que uno de los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento durante el ospemifeno fue el flujo vaginal (3,8% frente a 0,3% para el placebo), pero esto llevó a la interrupción del tratamiento solo en el 0,5% de las pacientes.36

Como se observa con otros MSRE, los espasmos musculares se notifican con frecuencia en mujeres que usan ospemifeno (3,2% frente a 0,9%)36 y generalmente se describen como calambres leves o moderados en las piernas. Este efecto secundario nunca se notificó con el estrógeno local.Se notificaron cefaleas con la misma frecuencia durante el tratamiento con placebo o con ospemifeno (2,4% frente a 2).4%) 36 mientras que su incidencia tendió a ser mayor, variando de 1 a 10% durante el uso de estrógenos vaginales.

Por lo tanto, el ospemifeno y los estrógenos locales parecen tener una tolerabilidad similar, pero la aceptabilidad, la adherencia al tratamiento y la interrupción pueden diferir como consecuencia de las diferentes formulaciones farmacéuticas y vías de administración (Tabla 2).

Ospemifeno vs Estrógenos vaginales: Adherencia al Tratamiento y Satisfacción

Un estudio que evaluó la adherencia al tratamiento con estrógenos vaginales informó que los usuarios de estas formulaciones omiten una dosis al menos una vez al mes, a menudo debido a desorden, malestar general de la crema, la necesidad de lavar el aplicador y la fuga de la crema después de la aplicación.La adherencia al tratamiento, es decir, el número de días cubiertos por la terapia del número total de días considerados, se evaluó recientemente en un estudio de 12 meses, comparando el ospemifeno y los estrógenos vaginales. El estudio se realizó en 86.946 pacientes con más de una solicitud de medicamentos relacionados con la dispareunia en farmacia.57 Se observó una mayor adherencia con el ospemifeno en comparación con la terapia hormonal local sin anillo, por ejemplo, crema de estrógenos conjugada, inserción vaginal de estradiol y crema de estradiol (40% frente a 21%; p<0,0001). Solo el anillo mostró una mayor adherencia al tratamiento (52%). La persistencia (es decir, el tiempo apropiado de recarga del medicamento) también fue mayor para el ospemifeno que para las cremas vaginales (23% vs 4-16% de la crema vaginal; p<0,0001). El anillo tuvo la mayor persistencia de tratamiento (44%). La tasa de interrupción del tratamiento con ospemifeno fue del 77,1% y fue significativamente menor (P<0,0001) que la del inserto vaginal de estradiol (83,6%), la crema de estrógenos conjugados (95,0%) y la crema de estradiol (93,7%). El anillo vaginal tuvo la tasa de interrupción más baja (56,4%). Sobre estas bases, el ospemifeno puede considerarse superior a los estrógenos vaginales, pero no al anillo vaginal, en términos de adherencia, persistencia y continuación del tratamiento. Sin embargo, el anillo no tiene la indicación para el tratamiento de la dispareunia, que tiene el ospemifeno.58 Además, los costos de atención de la salud, que tienen en cuenta el costo del producto y de las consultas médicas durante un período de 12 meses, son más altos para el anillo y los estrógenos vaginales que para el ospemifeno. El costo del ospemifeno es más alto que el de las terapias hormonales locales, pero las consultas médicas son menores para las mujeres que toman ospemifeno que para otras terapias. Esto apoya indirectamente una mayor eficacia y tolerabilidad del ospemifeno frente a cualquier tipo de tratamiento vaginal, probablemente como consecuencia también de una mayor adherencia y persistencia al tratamiento.

Finalmente, al usar el anillo, las mujeres se preocupan por insertarlo o quitarlo, por las infecciones vaginales, la higiene y la limpieza, por la dosis de estrógeno administrada y por sentirlo.27 Una encuesta reciente evaluó las percepciones de la mujer sobre la AVV y sus opciones terapéuticas.Se invitó a 59 mujeres sintomáticas mayores de 45 años a completar una encuesta que contenía 63 preguntas relacionadas con los síntomas de la AVV, el estado menopáusico, las opciones terapéuticas, la forma de prescripción, la eficacia y la aceptabilidad. De las 1.858 mujeres que completaron la encuesta, el 7% eran «usuarias actuales» de una terapia farmacéutica para AVV (incluidos estrógenos vaginales u MSRE orales), el 18% eran «usuarias anteriores» de esa terapia, el 25% eran usuarias actuales o anteriores de productos de venta libre (OTC) como lubricantes vaginales o humectantes, y el 50% nunca había usado ninguna terapia («nunca usuarias»). El tratamiento más recomendado para las usuarias actuales o anteriores fue el estrógeno vaginal y las hormonas orales, pero, entre las que nunca habían usado ningún tratamiento, el 35% declaró que nada las convencería de usar hormonas. El miedo a usar hormonas y la incomodidad con la aplicación hacen que los tratamientos hormonales locales apenas sean aceptados por las mujeres.59 Miedo a la absorción sistémica y administración incómoda de cremas locales, reducción de la adherencia al tratamiento. Solo pocas mujeres (33-42%) usaron más de una vez por semana estrógenos vaginales que se recetaron «continuamente», y el 75% de las mujeres usaron humectantes y lubricantes «según sea necesario», en lugar de pocas veces por semana. La mayor adherencia al tratamiento se observó en las mujeres que recibieron la dosis diaria de ospemifeno (59%). La satisfacción también fue mayor con el ospemifeno, llegando al 67% de los usuarios. La satisfacción con los lubricantes y humectantes utilizados «según sea necesario» fue de solo el 15% y con los estrógenos vaginales para cremas, tabletas o el anillo osciló entre el 33 y el 35%.59

En conclusión, la adherencia, persistencia y satisfacción de las mujeres con el tratamiento a largo plazo es mayor para el ospemifeno que para otros productos.59 Probablemente, esta es la consecuencia de una combinación de eficacia y facilidad de uso. A diferencia de otras terapias locales, el ospemifeno no necesita ningún esquema de tratamiento, solo toma una píldora al día. La adhesión al tratamiento se ve favorecida por la administración oral de un medicamento no hormonal que evita los inconvenientes de la aplicación local de terapias y el miedo a las hormonas.59,60

Conclusión

El ospemifeno es el primer tratamiento oral para AVV que proporciona un tratamiento alternativo para pacientes que no son adecuados para productos vaginales o estrógenos. Sus características clínicas dan la oportunidad de proponer terapias a largo plazo para la AVV que tienen la posibilidad de ser seguidas. El ospemifeno no solo aumenta el número de mujeres que pueden ser tratadas por AVV, sino que también aumenta la adherencia y persistencia al tratamiento.

En consecuencia, en el campo de la terapia de AVV, el ospemifeno representa una evolución innovadora, que puede ayudar a reducir la carga de síntomas y las consecuencias de la AVV posmenopáusica.