ADVERTENCIAS

Incluidas como parte de la Sección de «PRECAUCIONES»

PRECAUCIONES

Toxicidad embriofetal

OPSUMIT puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo y está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas. En mujeres en edad reproductiva, excluir el embarazo antes de iniciar el tratamiento, asegurar el uso de métodos anticonceptivos aceptables y hacerse pruebas de embarazo mensuales .

OPSUMIT está disponible para mujeres a través del Programa OPSUMIT REMS, un programa de distribución restringida .

Programa OPSUMIT REMS

Para todas las mujeres, OPSUMIT solo está disponible a través de un programa restringido llamado Programa OPSUMIT REMS, debido al riesgo de toxicidad embriofetal .

Los requisitos notables del Programa REMS de OPSUMIT incluyen los siguientes:

• Los prescriptores deben estar certificados con el programa al inscribirse y completar la capacitación.
• Todas las mujeres, independientemente de su potencial reproductivo, deben inscribirse en el Programa REMS de OPSUMIT antes de iniciar OPSUMIT. Los pacientes varones no están inscritos en el REMS.
• Las mujeres en edad reproductiva deben cumplir con los requisitos de pruebas de embarazo y anticoncepción .
• Las farmacias deben estar certificadas con el programa y solo deben dispensar a pacientes que estén autorizados a recibir OPSUMIT.

Más información en www.OPSUMITREMS.com o 1-866-228-3546. La información sobre farmacias certificadas OPSUMIT o distribuidores mayoristas está disponible a través de Actelion Pathways al 1-866-228-3546.

Hepatotoxicidad

Las ERAs han causado elevaciones de aminotransferasas, hepatotoxicidad e insuficiencia hepática. La incidencia de aminotransferasas elevadas en el estudio de OPSUMIT en HAP se muestra en la Tabla 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

En el estudio controlado con placebo de OPSUMIT, las interrupciones por acontecimientos adversos hepáticos fueron del 3,3% en el grupo de 10 mg de OPSUMIT frente al 1,6% del placebo.

Obtener pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar OPSUMIT y repetir durante el tratamiento según esté clínicamente indicado .

Aconseje a los pacientes que notifiquen síntomas que sugieran lesión hepática (náuseas, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia, ictericia, orina oscura, fiebre o picor). Si se producen elevaciones de aminotransferasas clínicamente relevantes, o si las elevaciones van acompañadas de un aumento de bilirrubina >2 x LSN, o por síntomas clínicos de hepatotoxicidad, suspender OPSUMIT. Considerar el reinicio de OPSUMIT cuando los niveles de enzimas hepáticas se normalicen en pacientes que no hayan experimentado síntomas clínicos de hepatotoxicidad.

Retención de líquidos

El edema periférico y la retención de líquidos son consecuencias clínicas conocidas de la HAP y efectos conocidos de las ERAS. En el estudio controlado con placebo de OPSUMIT en HAP, la incidencia de edema fue de 21.9% en el grupo de OPSUMIT 10 mg y 20,5% en el grupo placebo.

Los pacientes con disfunción ventricular izquierda subyacente pueden tener un riesgo particular de desarrollar retención de líquidos significativa después del inicio del tratamiento con ERA. En un estudio pequeño de OPSUMIT en pacientes con hipertensión pulmonar debido a disfunción ventricular izquierda, más pacientes en el grupo de OPSUMIT desarrollaron retención de líquidos significativa y tuvieron más hospitalizaciones debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con aquellos aleatorizados a placebo. Se han notificado casos postcomercialización de edema y retención de líquidos que se produjeron a las pocas semanas de iniciar OPSUMIT, algunos de los cuales requirieron intervención con un diurético u hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada .

Monitor para detectar signos de retención de líquidos después del inicio de OPSUMIT. Si se presenta retención de líquidos clínicamente significativa, evalúe al paciente para determinar la causa, como OPSUMIT o insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de suspender OPSUMIT.

Disminución de hemoglobina

Se han producido disminuciones en la concentración de hemoglobina y hematocrito después de la administración de otras ERAS y se observaron en estudios clínicos con OPSUMIT. Estas disminuciones se produjeron al principio y se estabilizaron posteriormente. En el estudio controlado con placebo de OPSUMIT en HAP, OPSUMIT 10 mg causó una disminución media de la hemoglobina desde el valor basal hasta los 18 meses de aproximadamente 1,0 g/dL en comparación con la ausencia de cambio en el grupo de placebo. Se notificó una disminución de la hemoglobina por debajo de 10,0 g/dL en el 8,7% del grupo de OPSUMIT 10 mg y en el 3,4% del grupo de placebo. Las disminuciones de hemoglobina rara vez requieren transfusión. No se recomienda iniciar el tratamiento con OPSUMIT en pacientes con anemia grave. Medir la hemoglobina antes de iniciar el tratamiento y repetir durante el tratamiento según esté clínicamente indicado .

Edema pulmonar Con Enfermedad Venooclusiva Pulmonar (EVOP)

Si aparecen signos de edema pulmonar, considere la posibilidad de EVOP asociada. Si se confirma, suspender OPSUMIT.

Disminución del recuento de espermatozoides

OPSUMIT, al igual que otras ERAS, puede tener un efecto adverso en la espermatogénesis. Aconsejar a los hombres sobre los posibles efectos en la fertilidad .

Información de asesoramiento para el paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (Guía del Medicamento).

Toxicidad embriofetal

Aconseje a las pacientes con potencial reproductivo sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con OPSUMIT y durante un mes después de la interrupción del tratamiento. Las mujeres en edad reproductiva deben someterse a pruebas de embarazo mensuales y utilizar métodos anticonceptivos fiables mientras estén tomando OPSUMIT y durante un mes después de interrumpir el tratamiento con OPSUMIT .

Programa OPSUMIT REMS

Para las mujeres, OPSUMIT solo está disponible a través de un programa restringido llamado Programa OPSUMIT REMS . Los pacientes varones no están incluidos en el REMS de OPSUMIT.

Los pacientes pueden elegir una forma anticonceptiva altamente eficaz (dispositivos intrauterinos (DIU), implantes anticonceptivos o esterilización tubárica) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera).

Se debe indicar a las pacientes que se pongan en contacto con su médico si sospechan que pueden estar embarazadas. Los pacientes deben buscar asesoramiento anticonceptivo adicional de un ginecólogo o experto similar, según sea necesario.

Informar a las pacientes femeninas (y a sus tutores, si corresponde) de los siguientes requisitos notables.

• Las pacientes femeninas deben firmar un formulario de inscripción.
• Las mujeres con capacidad reproductiva deben cumplir con los requisitos de pruebas de embarazo y anticoncepción .

Educar y aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo sobre el uso de anticonceptivos de emergencia en caso de relaciones sexuales sin protección o fallo anticonceptivo.

Aconseje a las hembras prepúberes que notifiquen inmediatamente cualquier cambio en su estado reproductivo al prescriptor.

Revise la Guía del medicamento y los materiales educativos de REMS con pacientes femeninas.

Lactancia

Aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con OPSUMIT .

Hepatotoxicidad

Algunos miembros de esta clase farmacológica son hepatotóxicos. Educar a los pacientes sobre los signos de hepatotoxicidad. Aconseje a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico si tienen náuseas inexplicables, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho, fatiga, anorexia, ictericia, orina oscura, fiebre o picor.

Retención de líquidos

Educar a los pacientes sobre los signos de retención de líquidos. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si presentan un aumento de peso inusual o hinchazón de tobillos o piernas.

Administración

Se debe aconsejar a los pacientes que no dividan, aplasten ni mastiquen los comprimidos.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

Carcinogénesis

Los estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración no revelaron ningún potencial carcinogénico a exposiciones de 75 y 140 veces la exposición humana (basada en el AUC) en ratones machos y hembras, respectivamente, y de 8,3 y 42 veces en ratas machos y hembras, respectivamente.

Mutagénesis

Macitentan no fue genotóxico en una batería estándar de ensayos in vitro e in vivo que incluyó un ensayo de mutación inversa bacteriana, un ensayo de mutaciones genéticas en células de linfoma de ratón, un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.

Alteración de la fertilidad

El tratamiento de ratas jóvenes desde el Día 4 postnatal hasta el Día 114 produjo una reducción del aumento de peso corporal y atrofia tubular testicular a exposiciones 7 veces superiores a la exposición humana. La fertilidad no se vio afectada.

Se observó dilatación tubular testicular reversible en estudios de toxicidad crónica a exposiciones superiores a 7 y 23 veces la exposición humana en ratas y perros, respectivamente. Después de 2 años de tratamiento, se observó atrofia tubular en ratas a 4 veces la exposición humana. Macitentan no afectó a la fertilidad masculina ni femenina a exposiciones que oscilaban entre 19 y 44 veces la exposición humana, respectivamente, y no tuvo efecto sobre el recuento de espermatozoides, la motilidad y la morfología en ratas macho. No se observaron hallazgos testiculares en ratones después del tratamiento hasta 2 años.

Uso En Poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Según los datos de estudios de reproducción en animales, OPSUMIT puede causar toxicidad embriofetal, incluidos defectos de nacimiento y muerte fetal, cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el embarazo. Hay riesgos para la madre y el feto asociados con la hipertensión arterial pulmonar en el embarazo (ver Consideraciones Clínicas). Los datos sobre el uso de OPSUMIT en mujeres embarazadas son limitados. Macitentan fue teratogénico en conejos y ratas a todas las dosis probadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a la paciente del riesgo para un feto .

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de antecedentes de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4% y 15-20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno o embrionario/fetal asociado a la enfermedad

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el embarazo se asocia con un aumento de la tasa de morbilidad y mortalidad materna y fetal, incluido el aborto espontáneo, la restricción del crecimiento intrauterino y el parto prematuro.

Datos

Datos en animales

Tanto en conejos como en ratas, hubo anomalías cardiovasculares y de fusión del arco mandibular. La administración de macitentan a ratas hembra desde el final de la gestación hasta la lactancia causó una reducción de la supervivencia de las crías y un deterioro de la fertilidad masculina de las crías a todos los niveles de dosis evaluados.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay datos sobre la presencia de macitentan en la leche materna, los efectos en el lactante o el efecto en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves de OPSUMIT en lactantes, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con OPSUMIT.

Mujeres y Hombres en edad reproductiva

Pruebas de embarazo

Verificar el estado de embarazo de las mujeres en edad reproductiva antes de iniciar el tratamiento con OPSUMIT, mensualmente durante el tratamiento y un mes después de interrumpir el tratamiento con OPSUMIT. La paciente debe ponerse en contacto con su médico inmediatamente para hacerse una prueba de embarazo si se retrasa el inicio de la menstruación o se sospecha que está embarazada. Si la prueba de embarazo es positiva, el médico y la paciente deben analizar los riesgos para ella, el embarazo y el feto .

Anticoncepción

Las pacientes femeninas en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con OPSUMIT y durante 1 mes después del tratamiento con OPSUMIT. Los pacientes pueden elegir una forma anticonceptiva altamente eficaz (dispositivos intrauterinos (DIU), implantes anticonceptivos o esterilización de trompas) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si la vasectomía de la pareja es el método anticonceptivo elegido, se debe usar un método hormonal o de barrera junto con este método. Aconsejar a los pacientes sobre la planificación y prevención del embarazo, incluida la anticoncepción de emergencia, o designar asesoramiento por parte de otro proveedor de atención médica capacitado en asesoramiento anticonceptivo .

Infertilidad

Según los hallazgos en animales, OPSUMIT puede afectar a la fertilidad en machos con potencial reproductivo. Se desconoce si los efectos sobre la fertilidad serían reversibles .

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OPSUMIT en niños.

Uso geriátrico

Del número total de sujetos en el estudio clínico de OPSUMIT para HAP, el 14% tenía 65 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.