CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Cuando el propranolol bloquea el acceso a los receptores beta, las respuestas cronotrópica, inotrópica y vasodilatadora a la estimulación adrenérgica beta disminuyen proporcionalmente. A dosis mayores que las requeridas para el bloqueo beta, el propranolol también ejerce una acción de membrana similar a la quinidina o anestésica, que afecta el potencial de acción cardíaca. La importancia de la acción de la membrana en el tratamiento de las arritmias es incierta.

Mecanismo de acción

Los efectos del propranolol se deben al bloqueo selectivo de los receptores beta-adrenérgicos, dejando intactas las respuestas alfa-adrenérgicas. Hay dos subtipos bien caracterizados de receptores beta (beta1 y beta2); el propranolol interactúa con ambos subtipos por igual. Los receptores Beta1-adrenérgicos se encuentran principalmente en el corazón. El bloqueo de los receptores adrenérgicos beta1 cardíacos conduce a una disminución de la actividad de las células marcapasos normales y ectópicas y a una disminución de la velocidad de conducción ganglionar A-V. Todas estas acciones pueden contribuir a la actividad antiarrítmica y al control de la frecuencia ventricular durante las arritmias. El bloqueo de los receptores adrenérgicos beta1 cardíacos también disminuye la fuerza de contracción miocárdica y puede provocar descompensación cardíaca en pacientes con una reserva cardíaca mínima.

Los receptores Beta2-adrenérgicos se encuentran predominantemente en músculo liso vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario. El bloqueo de estos receptores provoca constricción. Clínicamente, el propranolol puede exacerbar los síntomas respiratorios en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas como asma y enfisema (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).

Los efectos de bloqueo beta del propranolol son atribuibles a su enantiómero S ( -).

Farmacocinética y Metabolismo del fármaco

Distribución

El propranolol tiene una semivida de distribución (T½ alfa) de 5-10 minutos y un volumen de distribución de aproximadamente 4 a 5 L / kg. Aproximadamente el 90% del propranolol circulante se une a proteínas plasmáticas. La unión es selectiva de enantiómeros. El isómero S se une preferentemente a la glicoproteína alfa1 y el isómero R se une preferentemente a la albúmina.

Metabolismo y eliminación

La semivida de eliminación (T½ beta) está entre 2 y 5,5 horas. El propranolol se metaboliza ampliamente y la mayoría de los metabolitos aparecen en la orina. Los metabolitos principales incluyen glucurónido de propranolol, ácido naftiloxiláctico y conjugados de ácido glucurónico y sulfato de 4-hidroxi propranolol. Tras la administración intravenosa de dosis única, los productos oxidativos de cadena lateral representan aproximadamente el 40% de los metabolitos, los productos de conjugación directa representan aproximadamente el 45-50% de los metabolitos y los productos oxidativos de anillo representan aproximadamente el 10-15% de los metabolitos. De estos, solo el producto oxidativo de anillo primario (4-hidroxipropranolol) posee actividad bloqueadora de receptores adrenérgicos beta.

Los estudios in vitro han indicado que la hidroxilación aromática del propranolol es catalizada principalmente por el CYP2D6 polimórfico. La oxidación de las cadenas laterales está mediada principalmente por el CYP1A2 y, en cierta medida, por el CYP2D6. el 4-hidroxi propranolol es un inhibidor débil del CYP2D6.

Farmacodinámica

A medida que aumenta la concentración de propranolol, también aumenta su efecto de bloqueo beta, como lo demuestra una reducción de la taquicardia inducida por el ejercicio (n=6 voluntarios normales).

Poblaciones especiales

Pediátrico

No se ha investigado la farmacocinética del propranolol en pacientes menores de 18 años. La inyección de propranolol no se recomienda para el tratamiento de arritmias cardíacas en pacientes pediátricos.

Geriátricos

Se han observado concentraciones plasmáticas de propranolol elevadas, una semivida de eliminación media más larga (254 frente a 152 minutos) y una disminución del aclaramiento sistémico (8 frente a 13 ml/kg / min) en sujetos de edad avanzada en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, el volumen aparente de distribución parece ser similar en sujetos de edad avanzada y jóvenes. Estos hallazgos sugieren que puede ser necesario ajustar la dosis de propranolol inyectable en pacientes de edad avanzada (ver PRECAUCIONES).

Sexo

Se evaluó el propranolol administrado por vía intravenosa en 5 mujeres y 6 hombres. Cuando se ajustó por peso, no hubo diferencias relacionadas con el sexo en la semivida de eliminación, el volumen de distribución, la unión a proteínas o el aclaramiento sistémico.

Obesidad

En un estudio con propranolol administrado por vía intravenosa, los sujetos obesos tuvieron un AUC más alto (161 frente a 109 h·µg / L) y un aclaramiento total más bajo que los sujetos no obesos. La unión a proteínas plasmáticas de propranolol fue similar en ambos grupos.

Insuficiencia renal

La farmacocinética del propranolol y sus metabolitos se evaluó en 15 sujetos con diversos grados de función renal tras la administración de propranolol por vía intravenosa y oral. En comparación con sujetos normales, se observó un aumento de la excreción fecal de conjugados de propranolol en pacientes con insuficiencia renal aumentada. El propranolol también se evaluó en 5 pacientes con insuficiencia renal crónica, 6 pacientes en diálisis regular y 5 sujetos sanos, tras una dosis oral única de 40 mg de propranolol. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de propranolol en el grupo con insuficiencia renal crónica fueron de 2 a 3 veces mayores (161 ng/ml) que las observadas en los pacientes en diálisis (47 ng/ml) y en los sujetos sanos (26 ng/ml). El aclaramiento plasmático de propranolol también se redujo en los pacientes con insuficiencia renal crónica.

La insuficiencia renal crónica se ha asociado con una disminución del metabolismo de los fármacos a través de la regulación a la baja de la actividad del citocromo P450 hepático.

Insuficiencia hepática

El propranolol se metaboliza ampliamente en el hígado. En un estudio realizado en 6 sujetos normales y 20 pacientes con enfermedad hepática crónica, incluida cirrosis hepática, se administraron 40 mg de R-propranolol por vía intravenosa. En comparación con sujetos normales, los pacientes con enfermedad hepática crónica presentaron una disminución del aclaramiento de propranolol, un aumento del volumen de distribución, una disminución de la unión a proteínas y una variación considerable de la semivida. Se debe tener precaución cuando se utilice propranolol en esta población. Se debe considerar la reducción de la dosis de propranolol intravenoso en pacientes con insuficiencia hepática (ver PRECAUCIONES).

Disfunción tiroidea

No se observaron cambios farmacocinéticos en pacientes hipertiroideos o hipotiroideos en comparación con su correspondiente estado eutiroideo. En base a los hallazgos farmacocinéticos, no parece necesario ajustar la dosis en ninguna de las poblaciones de pacientes.

Interacciones medicamentosas

Interacciones con Sustratos, Inhibidores o Inductores de Enzimas del Citocromo P-450

Debido a que el metabolismo del propranolol involucra múltiples vías en el sistema del citocromo P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), la administración de propranolol con fármacos metabolizados por, o que afectan la actividad (inducción o inhibición) de una o más de estas vías puede conducir a interacciones medicamentosas clínicamente relevantes (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. No se observaron interacciones con omeprazol.Inductores del Metabolismo Hepático de Fármacos

Los niveles sanguíneos de propranolol pueden disminuir mediante la administración de propranolol con inductores como rifampicina y etanol. Fumar cigarrillos también induce el metabolismo hepático y se ha demostrado que aumenta hasta un 100% el aclaramiento de propranolol, lo que resulta en una disminución de las concentraciones plasmáticas.

Fármacos cardiovasculares

Antiarrítmicos

El AUC de la propafenona aumenta en más de un 200% con la administración concomitante de propranolol.

El metabolismo del propranolol se reduce mediante la administración conjunta de quinidina, lo que produce un aumento de las concentraciones sanguíneas de 2 a 3 veces y un mayor bloqueo beta.

El metabolismo de la lidocaína se inhibe mediante la administración conjunta de propranolol, lo que resulta en un aumento del 25% en las concentraciones de lidocaína.

Bloqueantes de los canales de calcio

La Cmax media y el AUC del propranolol aumentan, respectivamente, en un 50% y un 30% mediante la administración conjunta de nisoldipino y en un 80% y un 47% mediante la administración conjunta de nicardipino.

Los valores medios de Cmax y AUC de nifedipino aumentan en un 64% y un 79%, respectivamente, mediante la administración concomitante de propranolol.

El propranolol no afecta a la farmacocinética de verapamilo y norverapamilo. Verapamilo no afecta a la farmacocinética del propranolol.

Medicamentos no cardiovasculares

Medicamentos para la migraña

La administración de zolmitriptán o rizatriptán con propranolol produjo un aumento de las concentraciones de zolmitriptán (el AUC aumentó un 56% y la Cmax un 37%) o de rizatriptán (el AUC y la Cmax aumentaron un 67% y un 75%, respectivamente).

Teofilina

La administración conjunta de teofilina con propranolol disminuye el aclaramiento de teofilina entre un 33% y un 52%.

Benzodiazepinas

El propranolol puede inhibir el metabolismo del diazepam, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de diazepam y sus metabolitos. El diazepam no altera la farmacocinética del propranolol.

La farmacocinética de oxazepam, triazolam, lorazepam y alprazolam no se ve afectada por la administración conjunta de propranolol.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. La administración conjunta con gel de hidróxido de aluminio (1200 mg) produjo una disminución del 50% en las concentraciones de propranolol.

La administración conjunta de metoclopramida con propranolol no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del propranolol.

Fármacos hipolipemiantes

La administración conjunta de colesteramina o colestipol con propranolol produjo una disminución de hasta un 50% en las concentraciones de propranolol.

La administración concomitante de propranolol con lovastatina o pravastatina disminuyó del 20% al 25% el AUC de ambos, pero no alteró su farmacodinámica. El propranolol no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de fluvastatina.

Warfarina

Se ha demostrado que la administración concomitante de propranolol y warfarina aumenta la biodisponibilidad de la warfarina y aumenta el tiempo de protrombina.

Ensayos clínicos

En una serie de 225 pacientes con arritmias supraventriculares (n=145), ventriculares (n=69) o ambas (n=11) resistentes a digitálicos, se administró clorhidrato de propranolol intravenoso en dosis únicas, con un promedio de 1 a 5 mg. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con arritmias supraventriculares (generalmente aquellos con taquicardia sinusal o auricular) volvieron al ritmo sinusal normal. Alrededor de la mitad de los síntomas mejoraron por una disminución de la frecuencia ventricular o una atenuación de la frecuencia o gravedad de los ataques paroxísticos.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con arritmias ventriculares (por lo general, los que tienen CVP frecuentes) volvieron al ritmo sinusal normal o respondieron con una reducción de la frecuencia ventricular.

Se observaron hallazgos similares en una serie de 25 pacientes bantúes con fibrilación auricular (n=16), taquicardia sinusal (n=5) y extrasístoles ventriculares multifocales (n=9).

En otra serie, 7 de 8 pacientes con taquiarritmia relacionada con digitálicos tuvieron disminuciones de la frecuencia ventricular después del propranolol intravenoso. La experiencia clínica, igualmente limitada, ha demostrado que el propranolol intravenoso ralentizará la frecuencia ventricular en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o con taquicardia asociada a tirotoxicosis.

El inicio de la actividad es generalmente dentro de los cinco minutos.