FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

Selexipag es un agonista del receptor de prostaciclina oral (receptor IP) que es estructuralmente distinto de la prostaciclina. Selexipag es hidrolizado por carboxilesterasa 1 para producir su metabolito activo, que es aproximadamente 37 veces más potente que selexipag. Selexipag y el metabolito activo son selectivos para el receptor IP frente a otros receptores prostanoides (EP1-4, DP, FP y TP).

Farmacodinámica

Electrofisiología cardíaca

A la dosis máxima tolerada de 1600 mcg dos veces al día, selexipag no prolonga el intervalo QTinterval en ningún grado clínicamente relevante.

Agregación plaquetaria

Tanto selexipag como su metabolito activo causaron una inhibición de la agregación de placas dependiente de la concentración in vitro con una CI50 de 5,5 µM y 0,21 µM, respectivamente. Sin embargo, a concentraciones clínicamente relevantes, no hubo ningún efecto en los parámetros de la prueba de agregación plaquetaria, ya que se siguieron las administraciones de dosis múltiples de selexipag en sujetos sanos de 400 mcg a 1800 mcg dos veces al día.

Hemodinámica pulmonar

Un estudio clínico de fase 2 evaluó las variables hemodinámicas después de 17 semanas de tratamiento en pacientes con HAP Clase Funcional II–III de la OMS y que recibían concomitantemente antagonistas receptores de endotelina (ERAS) y / o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5). Los pacientes que ajustaron el inhalador a una dosis tolerada individualmente (incrementos de 200 mcg dos veces al día hasta 800 mcg dos veces al día) (N=33) lograron una reducción media estadísticamente significativa de la resistencia vascular pulmonar del 30,3% (intervalo de confianza del 95% -44,7%, -12,2%) y un aumento del índice cardíaco(efecto medio del tratamiento) de 0,41 L/min/m2 (IC del 95%: 0,10, 0,71) en comparación con placebo (N=10).

Interacción farmacológica

En un estudio en sujetos sanos, selexipag (400 mcg dos veces al día) no influyó en el efecto farmacodinámico de la warfarina sobre el cociente normalizado internacional.

Farmacocinética

La farmacocinética de selexipag y su metabolito activo se ha estudiado principalmente en sujetos de salud. La farmacocinética de selexipag y del metabolito activo, tras la administración de dosis única y múltiple, fue proporcional a la dosis hasta una dosis única de 800 mcg y dosis múltiples de hasta 1.800 mcg dos veces al día.

En sujetos sanos, la variabilidad interindividual en la exposición (área bajo la curva sobre una intervalo de dosificación, AUC) en el estado estacionario fue del 43% y el 39% para selexipag y el metabolito activo,respectivamente. La variabilidad intra-individual en la exposición fue del 24% y el 19% para selexipag y el activemetabolito, respectivamente.

Las exposiciones a selexipag y al metabolito activo en estado estacionario en pacientes con HAP y sujetos sanitarios fueron similares. La farmacocinética de selexipag y del metabolito activo en pacientes con HAP no se vio afectada por la gravedad de la enfermedad y no cambió con el tiempo.

Tanto en sujetos sanos como en pacientes con HAP, tras la administración oral, la exposición al metabolito activo en estado estacionario es aproximadamente de 3 a 4 veces superior a la de selexipag. La exposición al activometabolito es aproximadamente un 30% superior tras la administración oral en comparación con la misma dosis intravenosa en sujetos sanos.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de selexipag es de aproximadamente el 49%. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas observadas de selexipag y su metabolito activo se alcanzan en aproximadamente 1-3 horas y 3-4 horas, respectivamente.

En presencia de alimentos, la absorción de selexipag se prolongó, lo que dio lugar a un retraso de la concentración de pico de tiempo (Tmax) y a una concentración plasmática máxima (Cmax) aproximadamente un 30% inferior. La exposición aelexipag y al metabolito activo (AUC) no cambió significativamente en presencia de alimentos.

Distribución

El volumen de distribución de selexipag en estado estacionario es de 11,7 L.

Selexipag y su metabolito activo se unen en gran medida a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 99% intotal y en la misma medida a albúmina y alfa1-glicoproteína ácida).

Metabolismo

Selexipag es hidrolizado a su metabolito activo (ácido carboxílico libre) en el hígado y el intestino por carboxilesterasas. El metabolismo oxidativo, catalizado principalmente por el CYP2C8 y en menor medida por el CYP3A4, conduce a la formación de productos hidroxilados y desalquilados. Las UGT1A3 y las UGT2B7 están implicadas en la glucuronidación del metabolito activo. A excepción del metabolito activo, ninguno de los metabolitos circulantes en el plasma humano supera el 3% del material total relacionado con la droga.Eliminación

Eliminación

La eliminación de selexipag se produce predominantemente a través del metabolismo con una semivida terminal media de 0,8-2,5 horas. La semivida terminal del metabolito activo es de 6,2-13,5 horas. Existe una acumulación mínima del metabolito activo tras la administración repetida de dos veces al día, lo que sugiere que la semivida efectiva está en el intervalo de 3-4 horas. El aclaramiento corporal total de selexipag es de 17,9 L / hora.

Excreción

En un estudio en sujetos sanos con selexipag radiomarcado, aproximadamente el 93% del material radiactivo de la droga se eliminó en las heces y solo el 12% en la orina. Ni selexipag ni su metabolito activo se encontraron en la orina.

Poblaciones específicas

No se han observado efectos clínicamente relevantes del sexo, la raza, la edad o el peso corporal sobre la farmacocinética de selexipag y su metabolito activo en sujetos sanos o pacientes con HAP.

Edad

Las variables farmacocinéticas (Cmax y AUC) fueron similares en sujetos adultos y ancianos de hasta 75 años de edad. La edad no afectó a la farmacocinética de selexipag y del activemetabolito en pacientes con HAP.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), la exposición a selexipag fue de 2 y 4 veces superior a la observada en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo de selexipag permaneció casi inalterada en sujetos con insuficiencia hepática leve y se duplicó en sujetos con insuficiencia hepática moderada .

De acuerdo con el modelo farmacocinético de los datos de un estudio en sujetos con insuficiencia hepática, se espera que la exposición al metabolito activo en estado estacionario en sujetos con insuficiencia hepática moderada(clase B de Child-Pugh) después de un régimen de una vez al día sea similar a la de sujetos sanos que reciben un régimen de dos veces al día. Se prevé que la exposición a selexipag en estado estacionario en estos pacientes durante la pauta posológica de una vez al día sea aproximadamente 2 veces superior a la observada en sujetos sanos que recibieron una pauta posológica de dos veces al día.

Insuficiencia renal

Se observó un aumento del 40-70% en la exposición (concentración plasmática máxima y área bajo la curva plasmaconcentración-tiempo) a selexipag y su metabolito activo en sujetos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 15 ml/min/1,73 m2 y < 30 ml/min / 1,73 m2) .

Estudios de interacción farmacológica

Estudios in Vitro

Selexipag es hidrolizado a su metabolito activo por carboxilesterasas. Selexipag y su activometabolito experimentan metabolismo oxidativo principalmente por CYP2C8 y, en menor medida, por CIP3A4. La glucuronidación del metabolito activo es catalizada por UGT1A3 y UGT2B7.Selexipag y su metabolito activo son sustratos de OATP1B1 y OATP1B3. Selexipag es un substrato de P-gp, y el metabolito activo es un sustrato del transportador de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Selexipag y su metabolito activo no inhiben ni inducen las enzimas del citocromo P450 ni las proteínas de transporte a concentraciones clínicamente relevantes.

No se ha estudiado el efecto de los inhibidores moderados del CYP2C8 sobre la exposición a selexipag o a su metabolito activo. La administración concomitante con inhibidores moderados del CYP2C8 puede dar lugar a un aumento significativo de la exposición a selexipag y su metabolito activo.

Los resultados de los estudios de interacción farmacológica in vivo se presentan en las Figuras 1 y 2.

Figura 1: Efecto de Otros Medicamentos sobre UPTRAVI y su Metabolito Activo

*Datos de inhibidores de ERA y PDE-5 de GRIPHON.

Ensayos clínicos

Hipertensión Arterial pulmonar

El efecto de selexipag sobre la progresión de la HAP se demostró en un estudio multicéntrico, doble ciego,controlado con placebo, de grupos paralelos, impulsado por eventos (GRIPHON) en 1.156 pacientes con HAP sintomática (Clase Funcional I , II , III y IV de la OMS). Los pacientes fueron aleatorizados a placebo (N = 582) o a UPTRAVI (N = 574). La dosis se aumentó en intervalos semanales en incrementos de 200 mcg dos veces al día hasta alcanzar la dosis más alta tolerada de hasta 1600 mcg dos veces al día.

La variable principal del estudio fue el tiempo transcurrido desde la primera aparición hasta el final del tratamiento de: a) muerte, b)hospitalización por HAP, c) empeoramiento de la HAP que dio lugar a la necesidad de trasplante pulmonar o septostomía balloonauricular, d) inicio de terapia prostanoide parenteral u oxigenoterapia crónica, o e)otra progresión de la enfermedad basada en una disminución del 15% con respecto al valor basal en la DM6 más empeoramiento de la clase disfuncional o necesidad de terapia adicional específica para HAP.

La edad media fue de 48 años, la mayoría de los pacientes eran blancos (65%) y mujeres (80%). Casi todos los pacientes se encontraban en clase Funcional II y III de la OMS al inicio del estudio.

La HAP idiopática o hereditaria fue la etiología más frecuente en la población del estudio (58%), seguida de la HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo (29%), la HAP asociada a enfermedad del corazón congénito con derivaciones reparadas (10%), fármacos y toxinas (2%) y VIH (1%).

Al inicio, la mayoría de los pacientes incluidos (80%) estaban siendo tratados con una dosis estable de antagonista de los receptores de anendotelina (15%), un inhibidor de la PDE-5 (32%) o ambos (33%).

Los pacientes tratados con selexipag alcanzaron dosis en los siguientes grupos: 200-400 mcg (23%), 600-1000 mcg (31%) y 1200-1600 mcg (43%).

El tratamiento con UPTRAVI dio lugar a una reducción del 40% (IC del 99%: 22 a 54%; valor log rankp bilateral < 0,0001) de la aparición de eventos de la variable principal en comparación con placebo (Tabla 2;Figura 3). El efecto beneficioso de UPTRAVI se atribuyó principalmente a una reducción de la hospitalización por HAP y a una reducción de otros acontecimientos de progresión de la enfermedad (Tabla 2). El beneficio observado de UPTRAVI fue similar, independientemente de la dosis alcanzada cuando se administró a los pacientes la dosis más alta tolerada .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAH empeoramiento resulta en la necesidad de un trasplante de pulmón o septostomía interauricular con balón	1	0.2	2	0.3

no se sabe si el exceso en el número de muertes en el selexipag grupo está relacionado con drogas porque therewere tan pocas muertes y el desequilibrio, no se observó hasta 18 meses en GRIPHON.

En las figuras 4A, B y C se muestran los análisis del tiempo hasta el primer evento para los componentes de la variable principal de hospitalización por HAP (A), otra progresión de la enfermedad (B) y muerte (C), todos censurados 7 días después de cualquier evento de la variable principal (porque muchos pacientes con placebo pasaron a la prueba de etiqueta abierta en este momento).

la Figura 4 Una Hospitalización de HAP como el Primer Extremo en GRIPHON

la Figura 4B Progresión de la Enfermedad como el Primer Extremo en GRIPHON

la Figura 4C de la Muerte como el Primer Extremo en GRIPHON

El efecto del tratamiento de UPTRAVI en el tiempo hasta el primer evento primario fue consistente independientemente de la terapia de HAP de fondo (es decir, en combinación con una ERA, PDE-5i, ambas, o sin terapia de fondo) (Figura 5).

Figura 5 Análisis de Subgrupos de la Variable Principal en GRIPHON

Nota: El grupo de raza «Otro» no se muestra en el análisis, ya que la población es menor de 30. EU = Número de pacientes con eventos de UPTRAVI, NU = Número de pacientes aleatorizados a UPTRAVI, EP = Número de pacientes con placebo con eventos, NP = Número de pacientes aleatorizados a Placebo, HR = Hazard Ratio, IC = Intervalo de confianza, el tamaño de los cuadrados representa el número de pacientes en el subgrupo.

Nota: La figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y todos fueron preespecificados. Los límites de confianza del 99% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe interpretarse en exceso.

La distancia a pie de 6 Minutos (6MWD)

La capacidad de ejercicio se evaluó como variable secundaria. La mediana del cambio absoluto desde el valor basal hasta la semana 26 en la DR6M medida en el punto valle (es decir, aproximadamente 12 horas después de la dosis) fue de +4 metros con el TRAMO ASCENDENTE y -9 metros en el grupo placebo. Esto dio lugar a un efecto de tratamiento medio corregido con placebo de 12 metros (IC del 99%: 1, 24 metros;p bilateral = 0,005).