Ekaterina Luneva MD, PhD *, Eduard Malev MD, PhD1,2, Alexandra Korshunova MD1,2, Svetlana Reeva MD, PhD1,2, Eugeniy Timofeev MD, PhD1,2 et Eduard Zemtsovsky Prof, MD, PhD1,2 1 Département des troubles du tissu conjonctif, Centre Fédéral de Recherche Médicale du Nord-Ouest d’Almazov, Saint-Pétersbourg, Russie
2 Département de propédeutique des maladies internes, Université d’État de Médecine Pédiatrique, Saint-Pétersbourg, Russie
* Correspondance: Ekaterina Luneva, MD, PhD, Centre Fédéral de Recherche Médicale d’Almazov Nord-Ouest, 2 Akkuratova str., Saint-Pétersbourg, 197341, Russie, Tél: +7-8127023749, Fax: +7-8127023744, Email:

Date de réception: 29 Déc. 2016 / Date d’acceptation: 17 Mars 2017 / Date de publication: 20 Mars 2017

Citation: Lunev E, Malev E, Korshunova A, et al. Cardiomyopathie chez les patients atteints du syndrome de Marfan et de l’habitus marfanoïde. Curr Res Cardiol 2017; 4 (1): 138-42.

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Résumé

OBJECTIFS: Le terme « cardiomyopathie de Marfan » est utilisé pour indiquer des modifications de la fonction ventriculaire gauche en l’absence de pathologie valvulaire significative dans le syndrome de Marfan. On ignore encore s’il existe des modifications de la fonction cardiaque chez les patients présentant une anomalie similaire du tissu conjonctif, telle que l’habitus marfanoïde.

MÉTHODES: Dans l’étude ont été inclus 98 personnes – 8 patients atteints du syndrome de Marfan, 24 avec habitus marfanoïde et 66 sujets sains. L’échocardiographie a été réalisée chez tous les patients. L’échocardiographie de suivi des taches a été utilisée pour évaluer les indices de déformation ventriculaire gauche. Les concentrations de facteurs de croissance transformants β1 et β2 dans le sérum ont été déterminées par dosage immuno-enzymatique.

RÉSULTATS: La fonction ventriculaire gauche systolique était significativement plus faible dans le groupe du syndrome de Marfan; une aggravation globale de la tension ventriculaire gauche longitudinale a également été détectée dans le groupe de la SEP par rapport au groupe témoin. Chez les sujets à habitus marfanoïdes, nous avons constaté une diminution significative de la souche circonférentielle dans le septum interventriculaire et la paroi inférieure. les taux sériques de facteur de croissance transformant β1 et β2 ont été élevés chez les patients atteints du syndrome de Marfan. L’élévation du facteur de croissance transformant β1 était statistiquement non significative contrairement au facteur de croissance transformant β2 dans le groupe des habitus marfanoïdes. Des corrélations négatives entre le taux sérique de facteur de croissance transformant β2 et la souche radiale systolique dans le groupe des habitus marfanoïdes ont également été trouvées.

CONCLUSION: L’aggravation de la déformation myocardique régionale peut être le premier signe de détérioration de la fonction systolique ventriculaire gauche et l’existence d’une cardiomyopathie primaire chez les patients asymptomatiques à habitus marfanoïde, ce qui pourrait affecter leur pronostic à long terme et peut être causé par une augmentation de la signalisation du facteur de croissance transformant – β.

Mots clés

Syndrome de Marfan; habitus Marfanoïde; Cardiomyopathie; Fonction systolique ventriculaire gauche; Déformation myocardique; Facteur de croissance transformant – β

La SEP est l’un des troubles héréditaires les plus courants du tissu conjonctif.Dans la gamme des complications de la SEP, on trouve l’anévrisme aortique, les prolapsus mitraux et le dysfonctionnement myocardique (1). Manifestations de la SEP provoquéespar des mutations de la fibrilline-1, un composant structurel de la matrice extracellulaire, et aussi une violation de la régulation du facteur de croissance transformant – β. Un certain nombre d’études (2,3) ont montré qu’une activation excessive de la voie de signalisation TGF-β est la principale raison de l’altération de la fonction VG et de l’aortapathologie dans la SEP. Une détérioration de la fonction systolique et diastolique et un élargissement des dimensions du VG ont été constatés chez les patients atteints de SEP indépendamment de l’absence de surcharge hémodynamique due à une régurgitation mitrale ou aortique en présence d’un prolapsus valvulaire mitral ou d’une dilatation aortique. Le terme « Marfancardiomyopathie » est utilisé pour indiquer des changements dans la fonction ventriculaire gauche dansl’absence de pathologie valvulaire significative dans la SEP (4,5). Bien que la cardiomyopathie dans la SEP soit bien étudiée, on ignore encore s’il y a des changementsdans la fonction cardiaque chez les patients présentant une anomalie similaire du tissu conjonctif, telle que l’habitus marfanoïde. l’habitus marfanoïde comprend l’arachnodactylie, les mains longues et les pieds, un étirement accru de la peau, une hypermobilité articulaire et des modifications de la physiologie du pectus (tableau 1).

Tableau 1: Critères d’habitus marfanoïde

Les caractéristiques marfanoïdes sont présentes dans plusieurs troubles héréditaires de la connectivité, imitant certains des changements du syndrome de Marfan mais nonaccompagnés d’une luxation du cristallin et d’un anévrisme de l’aorte. Les formes incomplètes de l’habitus marfanoïde sont courantes et susceptibles d’être bénignes; cependant, leur présence devrait déclencher une évaluation d’une autre caractéristique des troubles héréditaires du tissu conjonctif (6).

Dans cet article, nous avons évalué les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles du VG chez les patients atteints de SEP et d’habitus marfanoïde.

Les matériaux et méthodes

Dans l’étude ont été inclus 98 personnes, dont 8 étaient des patients atteints de SEP, 24patients atteints d’habitus marfanoïde et 66 sujets sains.

Les patients atteints de SEP faisaient l’objet d’un suivi régulier au Centre fédéral d’Almazov.Le diagnostic de SEP a été posé en appliquant les critères de Gand (7). Les mutations offibrillin-1 n’ont pas été dépistées pour cette étude. Les patients n’ont pas eu de régurgitation mitrale ou aortique significative (plusune légère). Les sujets présentant une habitude marfanoïdeont été éliminés des patients atteints de SEP non confirmée et ne présentent aucun signe d’anévrisme aortique et de subluxation du cristallin. Le tableau 1 représente les habituscritères marfanoïdes selon Grahame R, et al. (6). Le groupe témoin était composé deétudiants en bonne santé de l’Université de médecine pédiatrique.

L’échocardiographie a été réalisée chez tous les patients par un échocardiographe expérimenté utilisant un système à ultrasons Vivid 7 (GE Healthcare), équipé d’un transducteur à réseau phasé harmonique de 3,5 Hz et comprenant une évaluation des dimensions des cavités cardiaques et de la fonction systolique de lvmesurée par la règle du biplan de Simpson. Des enregistrements transthoraciquechocardiographiques standard à 2 dimensions ont été utilisés pour évaluer le ventricule gauche en tant que diamètre enddiastolique du VG, pour évaluer le ventricule droit en tant que diamètre enddiastolique du ventricule droit, pour les oreillettes gauches, nous avons utilisé le diamètre de l’artia gauche selon currentguideline (8). De plus, nous avons utilisé l’échocardiographie de suivi des taches pour évaluer les indices de déformation ventriculaire gauche (déformation et taux de déformation) (9). La déformation longitudinale est obtenue à partir d’images apicales à 4, 3 et 2 chambres. Des souches radiales et circonférentielles ont été obtenues à partir de shortaxisimages du VG au niveau de la valve mitrale, des muscles papillaires et de l’apex.L’analyse d’images a été réalisée hors ligne sur un poste de travail EchoPAC’08 (GE Healthcare). Le VG était divisé en 18 segments. La vitesse de déformation a été déterminée comme la valeur négative maximale pendant la phase d’éjection.La souche systolique maximale a été définie comme l’ampleur de la souche à la fermeture de la valve aortique. La vitesse de déformation maximale longitudinale de remplissage diastolique précoce a également été mesurée.

Nous évaluons les concentrations protéiques de facteurs de croissance transformants β1 et β2 biologiquement actifs à partir d’échantillons de sang EDTA en utilisant des procédures standard par des dosages immuno-absorbants liés à l’enzyme utilisant le système ELISAtest de platine humain (Bender MedSysteMarfan syndrome Diagnostics GmbH, Vienne, Autriche). Les variations inter-essais et intra-essais étaient respectivement de 8 % et 6 %. La sensibilité était de 5 pg/ml.

Analyse statistique

Toutes les données sont présentées en moyenne ± écart type. La signification des différences entre les traits quantitatifs a été déterminée à l’aide du test t de Student, entre les petits échantillons et les caractéristiques qualitatives déterminées à l’aide de méthodes non paramétriques: test exact de Fisher ou test du chi carré (p< 0,05). La relation entre les paires de variables continues a été exprimée par la corrélation de Pearson. Les tailles d’effet pour les indices de déformation ont été mesurées par le d de Cohen en utilisant des moyennes et des écarts types. La signification statistique a été définie à p < 0,05. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel Statistica 10 (StatSoft, Inc.).

Résultats

Les caractéristiques des patients inclus dans l’étude sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2:Caractéristiques des patients inclus dans l’étude

Dans les groupes atteints de SEP et de marfanoïde les hommes habitus étaient prédominants.Les patients atteints de SEP étaient plus âgés que ceux atteints d’habitus marfanoïde etles individus du groupe témoin. Les patients atteints de SEP étaient plus grands qued’autres. Les caractéristiques systémiques ont été significativement souvent trouvées chez les patients atteints de MMS par rapport à l’habitus marfanoïde. Le score des caractéristiques systémiques a permis de distinguer les patients atteints de SEP des patients atteints d’habitus marfanoïde. D’autre part, des critères d’habitus marfanoïdes ont été trouvés chez les patients atteints de SEP et de marfanoïdhabitus, mais ont permis de séparer l’habitus marfanoïde des individus en bonne santé. Ainsi, la présence de signes squelettiques en l’absence d’autres critères permet de vérifier l’habitus marfanoïde avec une sensibilité élevée (79%) et une spécificité (91%).

Les résultats de l’évaluation morphologique et fonctionnelle du cœur ont été résumés dans le tableau 3.

Table 3: Données échocardiographiques dans les groupes d’étude

Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans la taille du ventricule droit et de l’oreillette gauche chez les jeunes patients du groupe témoin par rapport aux patients atteints de marfanoïdhabitus, mais ces dimensions diffèrent statistiquement statistiquement chez les patients hospitalisés du groupe SEP. Cependant, une hypertrophie ventriculaire gauche a été constatée non seulement chez les patients atteints de SEP, mais également chez les patients à habitus marfanoïde comparés au groupe témoin, mais il convient de noter que les dimensions de la LV étaient normales dans tous les groupes d’observation.

Comme prévu, la fonction du VG systolique était significativement plus faible dans le groupe SEP, mais il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans l’EFB ventriculaire gauche entre les patients présentant un habitus marfanoïde et le groupe témoin. De même, une aggravation globale de la déformation ventriculaire gauche longitudinale a été détectée dans le groupe MS (déformation: -15,7 ± 0,9% vs -19,6 ± 3,4%, p = 0,002; taux de déformation: -0,94 ± 0,09s-1 vs -1,22 ± 0,8 s-1, p = 0,00001). Dans le même temps, aucun changement de la vitesse de déformation/déformation globale, circonférentielle ou radiale n’a été constaté chez les patients atteints d’habitus marfanoïde (tableau 4).

Table 4: La déformation globale et locale et la vitesse de déformation dans l’habitus marfanoïde et les groupes de contrôle

Pour révéler des changements subtils dans la contractilité du VG chez les patients de l’habitus marfanoïde, l’analyse de suivi des taches a été utilisée pour évaluer la déformation régionale des parois du VG (tableau 4). Nous avons constaté une diminution significative de la souche circonférentielle (sinon tolongitudinale ou radiale) chez les sujets du septum interventriculaire et de l’habitus marfanoïde à paroi inférieure (Figure 1) par rapport au groupe témoin, avec des tailles d’effet moyen mesurées par le d de Cohen (0,53–0,66). Dans d’autres murs BT, aucune différence significative n’a été trouvée. La fonction diastolique a été préservée dans tousgroupes d’étude.

Figure 1: Faible souche circonférentielle dans la paroi inférieure (flèche) chez les patients atteints d’habitus marfanoïde

Les taux sériques de TGF-β1 et de TGF-β2 ont été élevés chez les patients atteints de marfanoidhabitus (14,2 ± 27,6 et 2,1 ± 1,7 ng / ml, respectivement) et malgré l’écart-type considérable, nous avons trouvé une différence significative avec la SEP (44,6 ± 47,3 ng / ml, p = 0,03 et 2,7 ± 1,7 ng / ml, p = 0,39, respectivement) et le contrôle (8,4 ± 3.5 ng/ml, p = 0,09 et 1,2 ± 0,7 ng/ml, p = 0,0006, respectivement) groupes (Figure 2).

Figure 2: Niveaux de TGF-β1 et β2 dans les groupes d’étude

Un taux sérique élevé de TGF-β1 (> 14,75 ng / ml) a été détecté dans la moitié du groupe et le TGF-β2 (> 2,0 ng / ml) chez la majorité des patients (75%) du groupe SEP.Dans le groupe habitus marfanoïde, nous avons trouvé un taux sérique élevé de TGF-β1 chez 4 patients (17%) et de TGF-β2 chez 9 patients (38%) qui est plus que dans le contrôle group.In groupe témoin il n’y avait pas d’individus présentant des taux élevés de TGF-ß1 et seulement 2 personnes présentant un taux élevé de TGF-β2.

De plus, nous avons identifié les corrélations négatives entre le niveau sérologique du facteur de croissance transformant β2 et la souche radiale systolique (r = 0,53, p = 0,012) dans le groupe des habitus marfanoïdes. Il n’y avait aucune corrélation entre le niveau de GF-β et les dimensions aortiques chez les patients atteints de SEP et de marfanoïdhabitus; mais on a trouvé une corrélation entre le niveau de TGF-β et les caractéristiques squelettiques de l’habitus marfanoïde – TGF-β2 avec rapport longueur / hauteur du pied (r = 0,47, p = 0,03), TGF-β1 avec scoliose (r = 0,72, p = 0,0001). Le taux sérique de TGF-β1 est également faiblement corrélé avec le volume diastolique final (r = 0,42, p = 0,04) et la masse myocardique LVM (r = 0,44, p = 0,036).

Discussion

Une diminution de la contractilité globale du VG chez les patients atteints de SEP a été décrite précédemment dans plusieurs études (4,5). Dans notre étude, nous avons également constaté une détérioration de la contractilité et de la déformation globales du VG chez les patients atteints de SEP aux dimensions normales du VG. Chez les patients présentant un habitus marfanoïdien, la fonction systolique LV a été préservée et seule une diminution de la souche circonférentielle (sinon tolongitudinale ou radiale) dans le septum interventriculaire et la paroi inférieure a été trouvée.

L’habitus marfanoïde est une caractéristique commune importante dans un certain nombre de troubles génétiques héréditaires des syndromes du tissu conjonctif et n’est pas pathognomonique de la SEP (6). Les critères actuels de Gand et d’habitus marfanoïde (6,7) permettent de distinguer les patients atteints de SEP des patients atteints d’habitus marfanoïde dans notre étude avec une sensibilité et une spécificité élevées. La conclusion la plus importante de la présente enquête était que la lésion contractile précoce observée chez les patients atteints de marfanoïdhabitus ayant une fonction contractile globale normale est régionalement répartie dans le septum du VG et la paroi inférieure. À notre connaissance, il s’agit de la première découverte rapportée d’un tel schéma contractile régional démontrée chez les patients atteints d’habitus marfanoïde. Plusieurs études ont démontré un dysfonctionnement contractile régional dans d’autres troubles héréditaires du tissu conjonctif tels que le prolapsus valvulaire mitral (10,11). Dans certaines maladies génétiques telles que l’ataxie de Friedreich, la maladie de Fabry ou la cardiomyopathie de Duchenne, les premiers changements de déformation régionale se produisent également dans le segment inférolatéral (12).

Actuellement, des données indiquent que l’altération de la fonction cardiaque dans la SEP et des syndromes phénotypiques similaires a un caractère similaire de régulation TGF-ßdys (13). Le mécanisme d’affection cardiaque dans ces types de maladies estle remodelage de la paroi ventriculaire gauche en raison d’une activation accrue de la voie TGF-ßsignaling. Huntgeburt et coll. (14) démontrent que le TGF-β régule la réponse hypertrophique et contractile à la stimulation β-adrénergique dans le cœur, entraînant une hypertrophie cardiaque et un dysfonctionnement myocardique.Le TGF-β circulant a retenu l’attention car il peut potentiellement servir de biomarqueur pour la progression du remodelage aortique chez les patients non seulement atteints de SEP, mais également dans d’autres syndromes aortiques génétiques (15,16). Outre une élévation marquée du taux de TGF-β chez les patients atteints de SEP dans notre étude pour la première fois, nous avons montré l’élévation significative des taux sériques de facteur de croissance transformant – ß1 et-β2 chez les patients atteints d’habitus marfanoïde, qui peuvent contribuer à une atteinte myocardique subclinique – diminution de la fonction ventriculaire gauche régionale.

Limites de l’étude

Notre étude présente plusieurs limites. Un certain nombre de participants dans différentsgroupes non égaux. En raison d’une pathologie rare comme le syndrome de Marfan, il est impossiblepour atteindre un nombre égal de participants dans le groupe d’étude et de contrôle.Les populations sont inégalées pour l’âge et le sexe, car nous avons inclus les participants à l’étude consécutivement. Les mutations de la fibrilline-1 n’ont pas été dépistéespour cette étude.

Conclusion

La détérioration de la contractilité régionale chez les jeunes atteints de troubles tissulaires transmissibles héréditairesseulement chez les individus atteints de Marfansyndrome, mais aussi chez les sujets présentant un habitus marfanoïde qui a prétendument uniquement des caractéristiques squelettiques sans manifestations cardiovasculaires. L’aggravation de la déformation myocardique régionale peut être le premier signe de détérioration de la fonction systolique ventriculaire gauche et de l’existence d’une cardiomyopathie primitive chez les patients asymptomatiques de l’habitus marfanoïde, ce qui pourrait affecter leur longue durée de grossesse (17) et peut être causé par une augmentation de la signalisation TGF-β. Il est prévu qu’avec les progrès futurs de la numérisation des exomes et d’autres innovations en génétique moléculaire, il sera bientôt possible de révéler la base génétique de l’habitus marfanoïde (6).

Conflit d’intérêts

Aucun conflit d’intérêts entre les auteurs.

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