Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II, simples, code ATC: C09CA03

Mécanisme d’action

Le Valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT1, responsable des actions connues de l’angiotensine II.

L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II suite au blocage du récepteur AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 débloqué, ce qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT1.

Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinité beaucoup (environ 20 000 fois) plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ACE (également appelée kininase II) qui convertit l’Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, il est peu probable que les antagonistes de l’angiotensine II soient associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de la toux sèche était significativement moindre (P< 0,05) chez les patients traités par le valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Dans un essai clinique chez des patients ayant des antécédents de toux sèche pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA, 19,5% des sujets traités par le valsartan et 19,0% de ceux traités par un diurétique thiazidique ont présenté une toux par rapport à 68,5% de ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (P< 0,05).

Efficacité clinique et innocuité

Infarctus du myocarde récent (seulement 40 mg, 80 mg et 160 mg)

L’essai Valsartan Dans l’infarctus aigu du myocarde (VALIANT) était une étude multinationale randomisée, contrôlée et en double aveugle menée chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et présentant des signes, des symptômes ou des signes radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et / ou de dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d’éjection ≤40% par radionucléide ventriculographie ou ≤35% par échocardiographie ou angiographie de contraste ventriculaire). Les patients ont été randomisés dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes de l’infarctus du myocarde au valsartan, au captopril ou à l’association des deux. La durée moyenne du traitement était de deux ans. Le critère d’évaluation principal était le temps de mortalité toutes causes confondues.

Le valsartan s’est avéré aussi efficace que le captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues après un infarctus du myocarde. La mortalité toutes causes confondues était similaire dans les groupes valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) et valsartan + captopril (19,3 %). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté d’avantage supplémentaire par rapport au captopril seul. Il n’y avait aucune différence entre le valsartan et le captopril dans la mortalité toutes causes confondues en fonction de l’âge, du sexe, de la race, des traitements de base ou de la maladie sous-jacente. Le valsartan s’est également avéré efficace pour prolonger et réduire la mortalité cardiovasculaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde récurrent, l’arrêt cardiaque réanimé et l’accident vasculaire cérébral non mortel (critère d’évaluation composite secondaire).

Le profil d’innocuité du valsartan était compatible avec l’évolution clinique des patients traités dans le cadre d’un infarctus post-myocardique. En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par valsartan, 4,8% des patients traités par valsartan + captopril et 3,4% des patients traités par captopril. Des interruptions dues à divers types de dysfonction rénale sont survenues chez 1,1% des patients traités par valsartan, 1,3% chez les patients traités par valsartan + captopril et 0,8% chez les patients traités par captopril. Une évaluation de la fonction rénale doit être incluse dans l’évaluation de l’infarctus post-myocardique des patients.

Il n’y avait pas de différence dans la mortalité toutes causes confondues, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité lorsque les bêta-bloquants étaient administrés en association avec l’association valsartan + captopril, valsartan seul ou captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalité était plus faible dans le groupe de patients traités par un bêta-bloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu du bêta-bloquant dans cette population a été maintenu dans cet essai.

Insuffisance cardiaque (seulement 40 mg, 80 mg et 160 mg)

Val-HeFT était un essai clinique multinational randomisé et contrôlé du valsartan comparé à un placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe II (62%), III (36%) et IV (2%) recevant un traitement habituel par FEVG <40% et une insuffisance cardiaque interne ventriculaire gauche diamètre diastolique (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Le traitement initial comprenait des inhibiteurs de l’ECA (93%), des diurétiques (86%), de la digoxine (67%) et des bêta-bloquants (36%). La durée moyenne du suivi était de près de deux ans. La dose quotidienne moyenne de Valsartan à Val-HeFT était de 254 mg. L’étude présentait deux critères d’évaluation principaux: la mortalité toutes causes confondues (délai jusqu’au décès) et la mortalité composite et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (délai jusqu’au premier événement morbide) définies comme la mort, la mort subite avec réanimation, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou l’administration d’agents inotropes ou vasodilatateurs intraveineux pendant quatre heures ou plus sans hospitalisation.

La mortalité toutes causes confondues était similaire (p= NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le principal avantage était un IC de 27,5 % (95 %: 17 à 37%) réduction du risque de délai avant la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre 18,5 %). Des résultats semblant favorables au placebo (la mortalité et la morbidité composites étaient de 21,9 % dans le groupe placebo contre 25,4 % dans le groupe valsartan) ont été observés chez les patients recevant la triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un bêta-bloquant et de valsartan.

Dans un sous-groupe de patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA (n = 366), les bénéfices morbides étaient les plus importants. Dans ce sous-groupe, la mortalité toutes causes confondues a été significativement réduite avec le valsartan par rapport au placebo de 33% (IC à 95 %: 6% à 58%) (17,3 % de valsartan vs 27.1% placebo) et le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 44% (24,9% de valsartan contre 42,5% de placebo).

Chez les patients recevant un inhibiteur de l’ECA sans bêta-bloquant, la mortalité toutes causes confondues était similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8 %) et placebo (22,5 %). Le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3% (IC à 95 % : 8% à 28%) avec le valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans l’ensemble de la population Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont montré une amélioration significative de la classe NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, y compris dyspnée, fatigue, œdème et râles par rapport au placebo. Les patients traités par le valsartan avaient une meilleure qualité de vie, comme l’a démontré l’évolution du score de Qualité de vie dans le Minnesota Vivant avec une insuffisance cardiaque par rapport à la valeur initiale au point final par rapport au placebo. La fraction d’éjection chez les patients traités par valsartan a été significativement augmentée et la LVIDD significativement réduite par rapport à l’inclusion au point final par rapport au placebo.

Hypertension (seulement 80 mg, 160 mg et 320 mg)

L’administration de Valsartan à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose orale unique, le début de l’activité antihypertensive se produit dans les 2 heures et la réduction maximale de la pression artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Lors de doses répétées, l’effet antihypertenseur est sensiblement présent dans les 2 semaines et les effets maximaux sont atteints dans les 4 semaines et persistent pendant le traitement à long terme. Combiné à l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du Valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebondissante ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduisait l’excrétion urinaire d’albumine. L’étude MARVAL (Réduction de la Micro-albuminurie avec le Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (EAU) avec le valsartan (80-160 mg / od) par rapport à l’amlodipine (5-10 mg / od), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan: 58 µg / min; amlodipine: 55,4 µg / min), une pression artérielle normale ou élevée et une insuffisance rénale préservée fonction (créatinine sanguine < 120 µmol/l). À 24 semaines, les Emirats arabes Unis ont été réduits (p< 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min; IC à 95%: -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3 % (-1.7 µg / min; IC à 95%: -5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux similaires de réduction de la pression artérielle dans les deux groupes.

L’étude sur la réduction de la protéinurie par Diovan (DROP) a examiné plus en détail l’efficacité du valsartan dans la réduction des EMAE chez 391 patients hypertendus (BP = 150/88 mmHg) atteints de diabète de type 2, albuminurie moyenne = 102 µg / min; 20-700 µg / min) et la fonction rénale préservée (créatinine sérique moyenne = 80 µmol / l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg / do) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire les Emirats arabes unis chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. À 30 semaines, la variation en pourcentage dans les Émirats arabes Unis a été significativement réduite de 36% par rapport à l’inclusion avec le valsartan 160 mg (IC à 95%: 22 à 47%) et de 44% avec le valsartan 320 mg (IC à 95%: 31 à 54%). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan produisaient des réductions cliniquement pertinentes aux Émirats arabes Unis chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (Essai en cours sur le Telmisartan seul et en association avec Ramipril Global Endpoint) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et /ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai sur l’Aliskiren dans le diabète de type 2 à l’aide de critères d’évaluation des maladies cardiovasculaires et rénales) était une étude conçue pour tester les avantages de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie rénale chronique, d’une maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue tôt en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans. Les troubles rénaux et urinaires et l’obésité étaient les affections médicales sous-jacentes les plus courantes pouvant contribuer à l’hypertension chez les enfants inscrits à ces études.

Expérience clinique chez des enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique portant sur 261 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant <35 kg ont reçu 10, 40 ou 80 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées), et les patients pesant 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan comprimés par jour (doses faibles, moyennes et élevées). Au bout de 2 semaines, le valsartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique de manière dose-dépendante. Dans l’ensemble, les trois doses de valsartan (faible, moyenne et élevée) ont réduit de manière significative la pression artérielle systolique de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à la valeur initiale, respectivement. Les patients ont été re-randomisés pour continuer à recevoir la même dose de valsartan ou ont été remplacés par un placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses moyennes et élevées de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était de -4 et -7 mm Hg inférieure à celle des patients qui ont reçu le traitement placebo. Chez les patients recevant la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était similaire à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Dans l’ensemble, l’effet antihypertenseur dose-dépendant du valsartan était constant dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans la deuxième étude clinique portant sur 300 enfants hypertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir des comprimés de valsartan ou d’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants pesant entre ≥18 kg et < 35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; ceux entre ≥35 kg et < 80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril; ceux ≥80 kg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. Les réductions de la pression artérielle systolique étaient comparables chez les patients recevant du valsartan (15 mmHg) et de l’énalapril (14 mm Hg) (valeur p de non-infériorité < 0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la pression artérielle diastolique avec des réductions de 9,1 mmHg et 8,5 mmHg avec le valsartan et l’énalapril, respectivement.

Dans une troisième étude clinique ouverte, portant sur 150 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95e percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois afin d’évaluer l’innocuité et la tolérance. Sur les 150 patients participant à cette étude, 41 patients ont également reçu un antihypertenseur concomitant. Les patients ont été dosés en fonction de leurs catégories de poids pour les doses de départ et d’entretien. Les patients pesant ≥18 à < 35 kg, ≥35 à < 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu 40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses ont été titrées à 80 mg, 160 mg et 320 mg respectivement après une semaine. La moitié des patients inscrits (50,0%, n = 75) présentaient une IRC, 29,3% (44) des patients présentant une IRC au stade 2 (DFG 60–89 mL /min / 1,73m2) ou au stade 3 (DFG 30-59 mL/min/ 1,73m2). Les réductions moyennes de la pression artérielle systolique ont été de 14,9 mmHg chez tous les patients (133,5 mmHg à l’inclusion), de 18,4 mmHg chez les patients atteints d’IRC (131,9 mmHg à l’inclusion) et de 11.5 mmHg chez les patients sans IRC (valeur initiale de 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global de la TA (TA systolique et diastolique < 95e centile) était légèrement plus élevé dans le groupe IRC (79,5%) que dans le groupe non IRC (72,2%).

Expérience clinique chez les enfants de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 à 5 ans. Aucun enfant de moins de 1 an n’a été inscrit à ces études.

Dans la première étude portant sur 90 patients, la relation dose-réponse n’a pas pu être démontrée, mais dans la deuxième étude portant sur 75 patients, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à une réduction plus importante de la pression artérielle.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de 6 semaines visant à évaluer la réponse posologique du valsartan chez 126 enfants âgés de 1 à 5 ans souffrant d’hypertension, avec ou sans IRC randomisée à 0,25 mg/ kg ou 4 mg/ kg de poids corporel. Au point final, la réduction de la pression artérielle systolique moyenne (PMS) / Pression artérielle diastolique moyenne (PMO) avec le valsartan 4,0 mg / kg par rapport au valsartan 0.25 mg / kg étaient respectivement de 8,5 / 6,8 mmHg et de 4,1 / 0,3 mmHg; (p = 0,0157/p < 0,0001). De même, le sous-groupe de l’IRC a également montré des réductions de la BPM/BPM avec 4,0 mg/ kg de valsartan par rapport à 0,25 mg / kg (9,2 / 6,5 mmHg vs 1,2/ + 1,3 mmHg).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le Valsartan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique.