MISES en GARDE

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PRÉCAUTIONS

Toxicité embryo-fœtale

OPSUMIT peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré pendant la grossesse et est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Chez les femelles à potentiel reproducteur, exclure la grossesse avant le début du traitement, assurer l’utilisation de méthodes contraceptives acceptables et obtenir des tests de grossesse mensuels.

OPSUMIT est disponible pour les femmes via le programme REMS OPSUMIT, un programme de distribution restreinte.

Programme OPSUMIT REMS

Pour toutes les femelles, OPSUMIT n’est disponible que par le biais d’un programme restreint appelé Programme OPSUMIT REMS, en raison du risque de toxicité embryo-fœtale.

Les exigences notables du programme OPSUMIT REMS sont les suivantes :

• Les prescripteurs doivent être certifiés par le programme en s’inscrivant et en suivant une formation.
• Toutes les femelles, quel que soit leur potentiel de reproduction, doivent s’inscrire au programme REMS OPSUMIT avant d’initier OPSUMIT. Les patients de sexe masculin ne sont pas inscrits au REMS.
• Les femelles à potentiel reproducteur doivent se conformer aux exigences de test de grossesse et de contraception.
• Les pharmacies doivent être certifiées avec le programme et ne doivent être délivrées qu’aux patients autorisés à recevoir OPSUMIT.

De plus amples informations sont disponibles à l’adresse suivante : www.OPSUMITREMS.com ou 1-866-228-3546. Des informations sur les pharmacies certifiées OPSUMIT ou les distributeurs en gros sont disponibles via Actelion Pathways au 1-866-228-3546.

Hépatotoxicité

Les ARE ont provoqué une élévation des aminotransférases, une hépatotoxicité et une insuffisance hépatique. L’incidence des aminotransférases élevées dans l’étude de l’OPSUMIT dans l’HTAP est indiquée dans le tableau 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

Dans l’étude contrôlée versus placebo sur OPSUMIT, les interruptions pour effets indésirables hépatiques étaient de 3,3 % dans le groupe OPSUMIT à 10 mg contre 1,6 % pour le placebo.

Effectuer des tests enzymatiques hépatiques avant l’initiation de l’OPSUMIT et les répéter pendant le traitement selon les indications cliniques.

Conseiller aux patients de signaler les symptômes suggérant une lésion hépatique (nausées, vomissements, douleur dans le quadrant supérieur droit, fatigue, anorexie, jaunisse, urine foncée, fièvre ou démangeaisons). Si des élévations des aminotransférases cliniquement pertinentes se produisent, ou si des élévations s’accompagnent d’une augmentation de la bilirubine > 2 x LSN, ou de symptômes cliniques d’hépatotoxicité, arrêter OPSUMIT. Envisager la réintroduction d’OPSUMIT lorsque les taux d’enzymes hépatiques se normalisent chez les patients n’ayant pas présenté de symptômes cliniques d’hépatotoxicité.

Rétention hydrique

L’œdème périphérique et la rétention hydrique sont des conséquences cliniques connues de l’HTAP et des effets connus des ERE. Dans l’étude contrôlée par placebo sur OPSUMIT dans l’HTAP, l’incidence de l’œdème était de 21.9% dans le groupe OPSUMIT à 10 mg et 20,5% dans le groupe placebo.

Les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche sous-jacent peuvent présenter un risque particulier de développer une rétention hydrique importante après le début du traitement par ERA. Dans une petite étude d’OPSUMIT chez des patients souffrant d’hypertension pulmonaire due à un dysfonctionnement ventriculaire gauche, un plus grand nombre de patients du groupe OPSUMIT ont développé une rétention hydrique significative et ont eu plus d’hospitalisations en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque que ceux randomisés vers le placebo. Des cas post-commercialisation d’œdème et de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant le début de l’OPSUMIT, certains nécessitant une intervention avec un diurétique ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque décompensée, ont été rapportés.

Surveiller les signes de rétention hydrique après l’initiation de l’OPSUMIT. Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe, évaluez le patient pour déterminer la cause, telle que l’OPSUMIT ou l’insuffisance cardiaque sous-jacente, et la nécessité éventuelle d’arrêter OPSUMIT.

Diminution de l’hémoglobine

Des diminutions de la concentration en hémoglobine et de l’hématocrite sont survenues après l’administration d’autresAs et ont été observées dans les études cliniques avec OPSUMIT. Ces diminutions se sont produites tôt et se sont stabilisées par la suite. Dans l’étude contrôlée versus placebo de l’OPSUMIT dans l’HTAP, l’OPSUMIT à 10 mg a provoqué une diminution moyenne de l’hémoglobine d’environ 1,0 g/dL par rapport au groupe placebo jusqu’à 18 mois, alors qu’aucun changement n’avait été observé dans le groupe placebo. Une diminution de l’hémoglobine inférieure à 10,0 g /dL a été rapportée dans 8,7% des groupes OPSUMIT 10 mg et dans 3,4% des groupes placebo. Les diminutions de l’hémoglobine nécessitent rarement une transfusion. L’initiation d’OPSUMIT n’est pas recommandée chez les patients présentant une anémie sévère. Mesurer l’hémoglobine avant le début du traitement et répéter le traitement selon les indications cliniques.

Œdème pulmonaire Avec Maladie Veino-Occlusive Pulmonaire (PVOD)

En cas de signes d’œdème pulmonaire, envisager la possibilité d’une PVOD associée. Si cela est confirmé, arrêtez OPSUMIT.

Diminution du nombre de spermatozoïdes

OPSUMIT, comme d’autres époques, peut avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse. Conseillez les hommes sur les effets potentiels sur la fertilité.

Information sur le conseil du patient

Conseillez au patient de lire l’étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide des médicaments).

Toxicité embryo-fœtale

Informez les patientes ayant un potentiel reproducteur de la nécessité d’utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement par OPSUMIT et pendant un mois après l’arrêt du traitement. Les femelles à potentiel reproducteur doivent subir des tests de grossesse mensuels et utiliser des méthodes de contraception fiables tout en prenant OPSUMIT et pendant un mois après l’arrêt d’OPSUMIT.

Programme OPSUMIT REMS

Pour les patientes, OPSUMIT n’est disponible que par le biais d’un programme restreint appelé Programme OPSUMIT REMS. Les patients de sexe masculin ne sont pas inscrits au REMS OPSUMIT.

Les patients peuvent choisir une forme de contraception très efficace (dispositifs intra-utérins (DIU), implants contraceptifs ou stérilisation des trompes) ou une combinaison de méthodes (méthode hormonale avec une méthode barrière ou deux méthodes barrières).

Les patientes doivent être informées de contacter leur médecin si elles soupçonnent qu’elles peuvent être enceintes. Les patientes doivent demander des conseils contraceptifs supplémentaires à un gynécologue ou à un expert similaire au besoin.

Informer les patientes (et leurs tuteurs, le cas échéant) des exigences notables suivantes.

• Les patientes doivent signer un formulaire d’inscription.
• Les patientes présentant un potentiel de reproduction doivent se conformer aux exigences relatives aux tests de grossesse et à la contraception.

Éduquer et conseiller les femmes ayant un potentiel de reproduction sur l’utilisation de la contraception d’urgence en cas de rapports sexuels non protégés ou d’échec de la contraception.

Aviser les femelles pré-pubères de signaler immédiatement tout changement de leur état reproducteur à son prescripteur.

Passez en revue le Guide des médicaments et le matériel éducatif REMS avec les patientes.

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par OPSUMIT.

Hépatotoxicité

Certains membres de cette classe pharmacologique sont hépatotoxiques. Éduquer les patients sur les signes dehépatotoxicité. Informez les patients qu’ils doivent contacter leur médecin s’ils ont desnausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs dans le quadrant supérieur droit, de la fatigue, une anorexie, un ictère, une urine foncée, de la fièvre ou des démangeaisons.

Rétention hydrique

Éduquer les patients sur les signes de rétention hydrique. Conseillez aux patients de contacter leur médecinsi ils ont une augmentation de poids inhabituelle ou un gonflement des chevilles ou des jambes.

Administration

Il est conseillé aux patients de ne pas diviser, écraser ou mâcher les comprimés.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité

Carcinogenèse

Les études de cancérogénicité d’une durée de 2 ans n’ont révélé aucun potentiel cancérigène à des expositions 75 fois et 140 fois l’exposition humaine (sur la base de l’ASC) chez les souris mâles et femelles, respectivement, et 8,3 fois et 42 fois chez les rats mâles et femelles, respectivement.

Mutagenèse

Le macitentan n’était pas génotoxique dans une batterie standard d’essais in vitro et in vivo comprenant un test de mutation inverse bactérienne, un test de mutations génétiques dans des cellules de lymphome de souris, un test d’aberration chromosomique dans des lymphocytes humains et un test de micronoyau in vivo chez le rat.

Altération de la fertilité

Le traitement des rats juvéniles du jour postnatal 4 au jour 114 a entraîné une diminution du gain de poids corporel et une atrophie des tubes testiculaires à des expositions multipliées par 7 par rapport à l’exposition humaine. La fertilité n’a pas été affectée.

Une dilatation tubulaire testiculaire réversible a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions supérieures à 7 et 23 fois l’exposition humaine chez le rat et le chien, respectivement. Après 2 ans de traitement, une atrophie tubulaire a été observée chez le rat à 4 fois l’exposition humaine. Le macitentan n’a pas affecté la fertilité masculine ou féminine à des expositions allant de 19 à 44 fois l’exposition humaine, respectivement, et n’a eu aucun effet sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité et la morphologie chez les rats mâles. Aucun résultat testiculaire n’a été noté chez la souris après un traitement jusqu’à 2 ans.

Utilisation Dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé du risque

Selon les données d’études sur la reproduction chez l’animal, OPSUMIT peut entraîner une toxicité embryo-fœtale, y compris des malformations congénitales et la mort fœtale, lorsqu’il est administré à une femme enceinte et est contre-indiqué pendant la grossesse. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à l’hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse (voir Considérations cliniques). Les données sur l’utilisation d’OPSUMIT chez la femme enceinte sont limitées. Le macitentan a été tératogène chez le lapin et le rat à toutes les doses testées. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du risque pour le fœtus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel ou embryonnaire / fœtal associé à la maladie

Chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la grossesse est associée à un taux accru de morbidité et de mortalité maternelles et fœtales, y compris l’avortement spontané, la restriction de la croissance intra-utérine et le travail prématuré.

Données

Données animales

Chez le lapin et le rat, il y avait des anomalies cardiovasculaires et de fusion de l’arcade mandibulaire. L’administration de macitentan à des rats femelles de la fin de la grossesse jusqu’à l’allaitement a entraîné une diminution de la survie des petits et une altération de la fertilité masculine de la progéniture à toutes les doses testées.

Lactation

Résumé du risque

Il n’existe aucune donnée sur la présence de macitentan dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou l’effet sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par OPSUMIT, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par OPSUMIT.

Femelles et Mâles Ayant un Potentiel Reproducteur

Tests de grossesse

Vérifier l’état de grossesse des femelles ayant un potentiel reproducteur avant d’initier OPSUMIT, mensuellement pendant le traitement et un mois après l’arrêt du traitement par OPSUMIT. La patiente doit contacter immédiatement son médecin pour un test de grossesse si l’apparition des règles est retardée ou si une grossesse est suspectée. Si le test de grossesse est positif, le médecin et la patiente doivent discuter des risques pour elle, la grossesse et le fœtus.

Contraception

Les patientes à potentiel reproducteur doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant le traitement par OPSUMIT et pendant 1 mois après le traitement par OPSUMIT. Les patients peuvent choisir une forme de contraception très efficace (dispositifs intra-utérins (DIU), implants contraceptifs ou stérilisation des trompes) ou une combinaison de méthodes (méthode hormonale avec une méthode de barrière ou deux méthodes de barrière). Si la vasectomie d’un partenaire est la méthode de contraception choisie, une méthode hormonale ou barrière doit être utilisée avec cette méthode. Conseiller les patientes sur la planification et la prévention de la grossesse, y compris la contraception d’urgence, ou désigner un conseil par un autre fournisseur de soins de santé formé au conseil contraceptif.

Infertilité

D’après les résultats obtenus chez les animaux, l’OPSUMIT peut altérer la fertilité chez les mâles ayant un potentiel reproducteur. On ne sait pas si les effets sur la fertilité seraient réversibles.

Utilisation pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’OPSUMIT chez l’enfant n’ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Parmi le nombre total de sujets de l’étude clinique d’OPSUMIT pour l’HTAP, 14 % étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.