PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le Sélexipag est un agoniste oral du récepteur de la prostacycline (récepteur IP) qui est structurellement distinct de la prostacycline. Le sélexipag est hydrolysé par la carboxylestérase 1 pour produire son métabolite actif, qui est environ 37 fois plus puissant que le sélexipag. Le sélexipag et le métabolite actif sont sélectifs pour le récepteur IP par rapport aux autres récepteurs prostanoïdes (EP1-4, DP, FP et TP).

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

À la dose maximale tolérée de 1600 mcg deux fois par jour, le sélexipag ne prolonge pas le QTinterval dans une mesure cliniquement pertinente.

Agrégation plaquettaire

Le sélexipag et son métabolite actif ont tous deux provoqué une inhibition dépendante de la concentration de l’agrégation plaquettaire in vitro avec une CI50 de 5,5 µM et 0,21 µM, respectivement. Cependant, à des concentrations cliniquement significatives, il n’y a eu aucun effet sur les paramètres du test d’agrégation plaquettaire, comme le montrent les administrations de doses multiples de sélexipag chez des sujets sains de 400 mcg à 1800 mcg deux fois par jour.

Hémodynamique pulmonaire

Une étude clinique de phase 2 a évalué les variables hémodynamiques après 17 semaines de traitement chez des patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle II–III de l’OMS et recevant concomitamment des récepteurs d’endothéline (ERAS) et/ou des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5). Les patients titrantselexipag à une dose tolérée individuellement (incréments de 200 mcg deux fois par jour jusqu’à 800 mcg deux fois par jour) (N = 33) ont obtenu une réduction moyenne statistiquement significative de la résistance vasculaire pulmonaire de 30,3% (intervalle de confiance à 95% -44,7%, -12,2%) et une augmentation de l’indice cardiaque (effet médian du traitement) de 0,41 L / min / m2 (IC à 95% 0,10, 0,71) par rapport au placebo (N = 10).

Interaction médicamenteuse

Dans une étude chez des sujets sains, le sélexipag (400 mcg deux fois par jour) n’a pas influencé l’effet pharmacodynamique de la warfarine sur le rapport normalisé international.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du sélexipag et de son métabolite actif a été étudiée principalement dans des sujets de santé. La pharmacocinétique du sélexipag et du métabolite actif, après administration d’une dose unique et d’une dose multiple, était proportionnelle à la dose jusqu’à une dose unique de 800 mcg et à des doses multiples allant jusqu’à 1800 mcg deux fois par jour.

Chez les sujets sains, la variabilité inter-sujets de l’exposition (aire sous la courbe sur un intervalle de dose, ASC) à l’état d’équilibre était de 43 % et de 39 % respectivement pour le sélexipag et le métabolite actif. La variabilité de l’exposition intra-sujet était de 24 % et de 19 % pour le sélexipag et le métabolite actif, respectivement.

Les expositions au sélexipag et au métabolite actif à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’HTAP et les sujets de santé étaient similaires. La pharmacocinétique du sélexipag et du métabolite actif chez les patients atteints d’HTAP n’a pas été influencée par la gravité de la maladie et n’a pas changé avec le temps.

Tant chez les sujets sains que chez les patients atteints d’HTAP, après administration orale, l’exposition à l’état d’équilibre au métabolite actif est environ 3 à 4 fois supérieure à celle du sélexipag. L’exposition au métabolite actif est environ 30% plus élevée après administration orale par rapport à la même dose intraveineuse chez des sujets sains.

Absorption

La biodisponibilité absolue du sélexipag est d’environ 49%. Lors de l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales observées de sélexipag et de son métabolite actif sont atteintsen environ 1 à 3 heures et 3 à 4 heures, respectivement.

En présence de nourriture, l’absorption du sélexipag a été prolongée, ce qui a entraîné un retard de la concentration de pic de temps (Tmax) et une diminution de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ30 %. L’exposition au sélexipag et au métabolite actif (ASC) n’a pas changé de manière significative en présence d’aliments.

Distribution

Le volume de distribution du sélexipag à l’état d’équilibre est de 11,7 L.

Le sélexipag et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (environ 99% dans le total et dans la même mesure à l’albumine et à la glycoprotéine alpha1-acide).

Métabolisme

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif (acide carboxylique libre) dans le foie et l’intestin par les carboxylestérases. Le métabolisme oxydatif, catalysé principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4, conduit à la formation de produits hydroxylés et désalkylés. UGT1A3 etdUGT2B7 sont impliqués dans la glucuronidation du métabolite actif. À l’exception du métabolite actif, aucun des métabolites circulants dans le plasma humain ne dépasse 3% de la substance médicamenteuse totale.

Élimination

L’élimination du sélexipag se fait principalement par métabolisme avec une demi-vie terminale moyenne de 0,8 à 2,5 heures. La demi-vie terminale du métabolite actif est de 6,2 à 13,5 heures. Il y a une accumulation minimale du métabolite actif lors d’une administration répétée deux fois par jour, ce qui suggère que la demi-vie efficace est de l’ordre de 3 à 4 heures. La clairance corporelle totale du selexipag est de 17,9 L/heure.

Excrétion

Dans une étude menée chez des sujets sains avec du sélexipag radiomarqué, environ 93% du matériel médicamenteux radioactif a été éliminé dans les fèces et seulement 12% dans les urines. Ni le sélexipag ni son métabolite activeétaient trouvés dans l’urine.

Populations spécifiques

Aucun effet cliniquement significatif du sexe, de la race, de l’âge ou du poids corporel sur la pharmacocinétique du sélexipaget de son métabolite actif n’a été observé chez des sujets sains ou des patients atteints d’HTAP.

Âge

Les variables pharmacocinétiques (Cmax et ASC) étaient similaires chez les sujets adultes et âgés de moins de 75 ans. Aucun effet de l’âge n’a été observé sur la pharmacocinétique du sélexipag et du métabolite actif chez les patients atteints d’HTAP.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition au sélexipag était 2 fois et 4 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. L’exposition au métabolite actif du sélexipag est restée presque inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et a doublé chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Sur la base de la modélisation pharmacocinétique des données d’une étude menée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, l’exposition au métabolite actif à l’état d’équilibre chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) après un régime une fois par jour devrait être similaire à celle observée chez des sujets sains recevant un régime deux fois par jour. L’exposition au sélexipag à l’état d’équilibre chez ces patients au cours d’un régime une fois par jour est estimée à environ 2 fois celle observée chez les sujets sains recevant un régime deux fois par jour.

Insuffisance rénale

Une augmentation de 40 à 70 % de l’exposition (concentration plasmatique maximale et aire sous la courbe plasmaconcentration-temps) au sélexipag et à son métabolite actif a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé ≥ 15 mL/min/1,73 m2 et < 30 ml/min/1,73 m2).

Études d’interactions médicamenteuses

Études in vitro

Le sélexipag est hydrolysé en son métabolite actif par les carboxylestérases. Le sélexipag et son métabolite actif subissent tous deux un métabolisme oxydatif principalement par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4. La glucuronidation du métabolite actif est catalysée par UGT1A3 et UGT2B7.Le sélexipag et son métabolite actif sont des substrats de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Le sélexipag est un sous-strate de P-gp, et le métabolite actif est un substrat du transporteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Le sélexipag et son métabolite actif n’inhibent ni n’induisent les enzymes du cytochrome P450 et transportent les protéines à des concentrations cliniquement pertinentes.

L’effet des inhibiteurs modérés du CYP2C8 sur l’exposition au sélexipag ou à son métabolite actif n’a pas été étudié. L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP2C8 peut entraîner une augmentation significative de l’exposition au sélexipag et à son métabolite actif.

Les résultats des études d’interactions médicamenteuses in vivo sont présentés dans les figures 1 et 2.

Figure 1: Effet d’Autres Médicaments sur UPTRAVI et son Métabolite actif

*Données ERA et inhibiteur de la PDE-5 de GRIPHON.

Études cliniques

Hypertension artérielle pulmonaire

L’effet de selexipag sur la progression de l’HTAP a été démontré dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupe parallèle et axée sur les événements (GRIPHON) chez 1156 patients atteints d’HTAP symptomatique (Classe fonctionnelle OMS I, II, III et IV). Les patients ont été randomisés en placebo (N = 582) ou en UPTRAVI (N = 574). La dose a été augmentée à intervalles hebdomadaires par incréments de 200 mcg deux fois par jour jusqu’à la dose la plus élevée tolérée jusqu’à 1600 mcg deux fois par jour.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le moment de la première occurrence jusqu’à la fin du traitement de: a) décès, b) hospitalisation pour HTAP, c) aggravation de l’HTAP entraînant la nécessité d’une transplantation pulmonaire ou d’une septostomie auriculaire, d) initiation d’un traitement prostanoïde parentéral ou d’une oxygénothérapie chronique, ou e) autre progression de la maladie basée sur une diminution de 15% par rapport à l’inclusion dans 6MWD plus aggravation de la classe fonctionnelle ou besoin d’un traitement spécifique supplémentaire de l’HTAP.

L’âge moyen était de 48 ans, la majorité des patients étaient blancs (65%) et des femmes (80%). Presque tous les patients se trouvaient dans les classes fonctionnelles II et III de l’OMS à l’inclusion.

L’HTAP idiopathique ou héréditaire était l’étiologie la plus fréquente dans la population étudiée (58 %), suivie de l’HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (29 %), de l’HTAP associée à une maladie cardiaque congénitale avec shunts réparés (10 %), des médicaments et des toxines (2 %) et du VIH (1 %).

À l’inclusion, la majorité des patients inscrits (80 %) étaient traités par une dose stable d’antagoniste des récepteurs de l’anendothéline (15 %), un inhibiteur de la PDE-5 (32 %) ou les deux (33 %).

Les patients sous selexipag ont atteint des doses dans les groupes suivants: 200-400 mcg (23%), 600-1000 mcg (31%) et 1200-1600 mcg (43%).

Le traitement par UPTRAVI a entraîné une réduction de 40 % (IC à 99 % : 22 à 54 %; valeur de log-rankp bilatérale < 0,0001) de la survenue d’événements primaires par rapport au placebo (tableau 2; figure 3). L’effet bénéfique de l’UPTRAVI était principalement attribuable à une réduction de l’inhospitalisation de l’HTAP et à une réduction des autres événements de progression de la maladie (tableau 2). Le bénéfice observé d’UPTRAVI était similaire quelle que soit la dose atteinte lorsque les patients ont été traités à la dose tolérée la plus élevée.

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
Aggravation de l’HTAP entraînant la nécessité d’une transplantation pulmonaire ou d’une septostomie auriculaire par ballonnet	1	0,2	2	0,3

On ne sait pas si le nombre excessif de décès dans le groupe selexipag est lié au médicament, car il y avait si peu de décès et le déséquilibre n’a été observé que 18 mois après GRIPHON.

Les figures 4A, B et C montrent les analyses du délai avant le premier événement pour les composantes primaires de l’hospitalisation pour l’HTAP (A), l’autre progression de la maladie (B) et le décès (C) — tous censurés 7 jours après tout événement principal (car de nombreux patients sous placebo sont passés à open-labelUPTRAVI à ce stade).

Figure 4 Une hospitalisation pour HTAP comme Premier Critère d’évaluation dans GRIPHON

Figure 4B Progression de la maladie en tant que Premier Critère d’évaluation dans GRIPHON

Figure 4C Décès en tant que Premier point de terminaison dans GRIPHON

L’effet thérapeutique de l’UPTRAVI à temps jusqu’au premier événement primaire était cohérent indépendamment du traitement de l’HTAP au fond (c’est-à-dire en combinaison avec un ERA, un PDE-5i, les deux ou sans thérapie d’arrière-plan) (Figure 5).

Figure 5 Analyses de Sous-Groupes du Critère d’évaluation Principal dans GRIPHON

Note: Le groupe racial « Autre » n’est pas affiché dans l’analyse, car la population est inférieure à 30. EU = Nombre de patients UPTRAVI présentant des événements, NU = Nombre de patients randomisés en UPTRAVI, EP = Nombre de patients Placebo présentant des événements, NP = Nombre de patients randomisés en Placebo, HR = Rapport de risque, IC = Intervalle de confiance, la taille des carrés représente le nombre de patients dans le sous-groupe.

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et qui ont tous été pré-spécifiés. Les limites de confiance de 99 % qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées et ne reflètent pas non plus l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surinterprétée.

Distance de marche de 6 minutes (6MWD)

La capacité d’exercice a été évaluée comme critère d’évaluation secondaire. La variation médiane absolue par rapport à la base à la semaine 26 dans 6MWD mesurée au creux (c’est-à-dire environ 12 heures après la dose) était de +4 mètres avec UPTRAVI et de -9 mètres dans le groupe placebo. Cela a entraîné un effet de traitement médiantraitement corrigé par placebo de 12 mètres (IC à 99%: 1, 24 mètres; p recto-verso = 0,005).