javallat

a VOTRIENT (pazopanib) tabletta előrehaladott vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő felnőttek kezelésére javallt.

fontos biztonságossági információk a Votrient (pazopanib) tablettákra vonatkozóan

májtoxicitás: súlyos és fatális hepatotoxicitás fordult elő. A 65 évnél idősebb betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve. A szérum transzaminázszintek (alanin-aminotranszferáz , aszpartát-aminotranszferáz ) és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg. A transzaminázszintek emelkedése a kezelés korai szakaszában jelentkezik (bármely fokú transzaminázszint-emelkedés 92,5% – a az első 18 hétben fordult elő). Enyhe, közvetett (nem konjugált) hiperbilirubinémia fordulhat elő Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél. A már meglévő, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Votrient kezdő adagját napi 200 mg-ra kell csökkenteni, vagy a VOTRIENT alkalmazásának alternatíváit kell mérlegelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a VOTRIENT-kezelés nem javasolt. A Votrient és szimvasztatin egyidejű alkalmazása növeli az ALT-szint emelkedésének kockázatát, ezért óvatosan kell eljárni . A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót, és az ajánlott módon meg kell szakítani, csökkenteni kell vagy abba kell hagyni az adagolást.

QT-megnyúlás és Torsades de Pointes: Elhúzódó QT-intervallumok és arrhythmiák fordultak elő, beleértve a torsades de pointes-t is. Óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében QT-intervallum megnyúlás szerepel, antiarrhythmiás szereket vagy más, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket szedő betegek, valamint olyan betegek esetében, akiknek releváns, már meglévő szívbetegsége van. Az elektrokardiogramok kiindulási és időszakos ellenőrzését és az elektrolitok (pl. kalcium, magnézium, kálium) normál tartományon belüli fenntartását kell elvégezni. Helyes hypokalaemia, hypomagnesemia és hypocalcaemia a VOTRIENT megkezdése előtt és a kezelés alatt.

szívműködési zavar: Cardialis dysfunctio, pl. pangásos szívelégtelenség (CHF) és csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) fordult elő. Az RCC-vizsgálatokban cardialis dysfunctio-t figyeltek meg 0,6%-ban az 586 beteg közül, akiknek a vizsgálat során nem volt rutinszerű LVEF monitorozása. A randomizált RCC vizsgálatban (VEG105192) a myocardialis dysfunctio a szívműködési zavar tüneteit vagy az LVEF 15% – os abszolút csökkenését jelentette a kiindulási értékhez képest, vagy az LVEF 10% – os csökkenését a kiindulási értékhez képest, amely szintén a normál alsó határ alatt van. Egy randomizált RCC vizsgálatban, amelyben a Votrient-et szunitinibbel hasonlították össze, myocardialis dysfunctio 13% – ánál fordult elő a Votrient-et kapó 362 beteg közül, akiknél a kiindulási és a bázisvonal utáni LVEF értékek voltak mérve. A pangásos szívelégtelenség a betegek 0, 5% – ánál fordult elő. Ellenőrizze a vérnyomást (BP), és kezelje a megfelelő módon. Monitorozza a CHF klinikai tüneteit vagy tüneteit. Végezze el az LVEF kiindulási és időszakos értékelését a cardialis dysfunctio kockázatának kitett betegeknél, beleértve a korábbi antraciklin expozíciót is. A cardialis dysfunctio súlyossága alapján a VOTRIENT felfüggesztése vagy végleges abbahagyása.

vérzéses események: Halálos kimenetelű vérzéses eseményeket az RCC vizsgálatokban a betegek 0,9% – ánál jelentettek 586-nál, és cerebrális/intracranialis vérzést a Votrient-tel kezelt betegek <1% – ánál (2/586) figyeltek meg. A randomizált RCC vizsgálatban a VOTRIENT-tel kezelt betegek 13% – a tapasztalt legalább 1 vérzéses eseményt. A leggyakoribb vérzéses események a hematuria (4%), az epistaxis (2%), a hemoptysis (2%) és a rektális vérzés (1%) voltak. A Votrient-tel kezelt 37 beteg közül kilencnél, akiknél vérzéses események jelentkeztek, súlyos események jelentkeztek, beleértve a pulmonalis, gastrointestinalis (GI) és urogenitális vérzést. A VOTRIENT-tel kezelt betegek egy százaléka vérzés miatt halt meg. A VOTRIENT – et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében hemoptysis, agyi vérzés vagy klinikailag jelentős GI vérzés volt az elmúlt 6 hónapban. A vérzéses események súlyossága alapján a VOTRIENT-et meg kell szakítani, és csökkentett adaggal kell folytatni a kezelést, vagy véglegesen le kell állítani.

artériás thromboemboliás események: Az RCC-vizsgálatok során fatális artériás thromboemboliás események 0, 3% – ánál fordultak elő az 586 betegnél. A randomizált RCC vizsgálatban a VOTRIENT-et kapó 290 beteg 2% – a tapasztalt myocardialis infarctust vagy ischaemiát, 0, 3% – uk cerebrovascularis balesetet, 1% – uk pedig átmeneti ischaemiás rohamot. A VOTRIENT-et nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az elmúlt 6 hónapban artériás thromboemboliás esemény fordult elő. Artériás thromboemboliás esemény esetén a VOTRIENT adását végleg abba kell hagyni.

vénás thromboemboliás események (VTE-K): VTE-k, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű pulmonalis embolus (PE) fordultak elő. A randomizált RCC vizsgálatban a Votrient-tel kezelt betegek 1% – ánál jelentettek VTE-ket. Monitorozni kell a VTE és PE okozta panaszokat és tüneteket. Tartsa vissza a VOTRIENT-et, majd folytassa ugyanazt az adagot, vagy véglegesen hagyja abba a VTE súlyossága alapján.

thromboticus microangiopathia (TMA): TMA-t, beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és hemolitikus urémiás szindrómát (Hus) jelentettek a Votrient monoterápiában, bevacizumabbal és topotekánnal kombinációban történő alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban. A VOTRIENT más szerekkel történő együttes alkalmazása nem javallt. A 7 TMA-eset közül hat a Votrient megkezdésétől számított 90 napon belül történt. A kezelés abbahagyása után a TMA javulását figyelték meg. Monitorozza a TMA jeleit és tüneteit. A Votrient alkalmazását véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki. A kezelés klinikailag indokolt.

GI perforáció és Fistula: a klinikai vizsgálatok során GI perforációt vagy fistulát jelentettek a VOTRIENT-et kapó betegek 0,9% – ánál 586-nál. Halálos perforáció ezen betegek 0, 3% – ánál (2 / 586) fordult elő. Monitorozni kell a gastrointestinalis perforáció vagy fistula jeleit és tüneteit. 2.vagy 3. fokozatú GI fistula esetén tartsa vissza a VOTRIENT-et, és az orvosi megítélés alapján folytassa a kezelést. GI perforáció vagy 4-es fokozatú GI fistula esetén a VOTRIENT-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis: a Votrient-tel kezelt klinikai vizsgálatokban a betegek 0, 1% – ánál jelentettek ILD / pneumonitist, amely végzetes lehet. A betegek monitorozása ILD/pneumonitis szempontjából, és a VOTRIENT abbahagyása, ha ILD vagy pneumonitis tünetei alakulnak ki.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES): PRES – t jelentettek olyan betegeknél, akik VOTRIENT-et kaptak, és halálos kimenetelűek lehetnek. A PRES egy neurológiai rendellenesség, amely fejfájással, rohamokkal, letargiával, zavartsággal, vaksággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járhat. Enyhe vagy súlyos hypertonia (HTN) lehet jelen. Erősítse meg a PRES diagnózisát mágneses rezonancia képalkotással.

hypertonia: klinikai vizsgálatok során HTN, beleértve a hypertoniás krízist is előfordult. A HTN a kezelés korai szakaszában jelentkezik (az esetek körülbelül 40% – a A 9.napra, az esetek 90% – a pedig az első 18 hétben fordult elő). Nem kontrollált HTN-ben szenvedő betegeknél ne kezdje el a VOTRIENT-kezelést. Optimalizálja a BP-t a VOTRIENT megkezdése előtt. A vérnyomás monitorozása a klinikailag indokolt esetben, valamint a vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdése és módosítása. A HTN súlyossága alapján visszatartsa, majd csökkentse a VOTRIENT adagját, vagy véglegesen hagyja abba. A betegek körülbelül 1% – ánál volt szükség a Votrient tartós abbahagyására HTN miatt.

a sebgyógyulás károsodásának kockázata: károsodott sebgyógyulási szövődmények fordulhatnak elő olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kapnak, amelyek gátolják a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) jelátviteli útvonalát. Ezért a Votrient káros hatással lehet a sebgyógyulásra. Az elektív műtét előtt legalább 1 héttel tartsa vissza a VOTRIENT-et. Ne alkalmazza a nagyobb műtétet követő legalább 2 hétig, amíg megfelelő sebgyógyulás nem következik be. A sebgyógyulási szövődmények megszűnése után a Votrient folytatásának biztonságosságát nem állapították meg.

hypothyreosis: hypothyreosisról számoltak be a randomizált RCC vizsgálatban a Votrient-tel kezelt 290 beteg 7% – ánál. A kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt és a klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a pajzsmirigy-vizsgálatokat. A hypothyreosis kezelése szükség szerint.

Proteinuria: a randomizált RCC vizsgálatban a proteinuriát mellékhatásként (ar) jelentették a VOTRIENT-et kapó betegek 9% – ánál, ami 2 betegnél a kezelés megszakításához vezetett. A kezelés megkezdése előtt és időszakos vizeletvizsgálatot kell végezni a 24 órás vizeletfehérje-méréssel, amint az klinikailag indokolt. Tartsa vissza a VOTRIENT-et, majd folytassa csökkentett adaggal, vagy véglegesen hagyja abba a proteinuria súlyossága alapján. Nefrotikus szindrómában szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni.

Tumor lízis szindróma (TLS): Votrient-tel kezelt, RCC-ben szenvedő betegeknél TLS-esetekről, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be. A betegek veszélyeztethetik a TLS-t, ha gyorsan növekvő daganataik vannak, magas daganatterhelésük van, veseműködési zavar, vagy kiszáradás. A veszélyeztetett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mérlegelni kell a megfelelő profilaxist, és a klinikailag indokolt kezelést.

fertőzés: súlyos fertőzésekről számoltak be (neutropeniával vagy anélkül), amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Figyelje a jeleket és tüneteket, és azonnal kezelje az aktív fertőzést. Fontolja meg a VOTRIENT-kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

fokozott toxicitás más Rákterápiával: a VOTRIENT nem javallt más szerekkel történő kombinációban történő alkalmazásra. Fokozott toxicitást és mortalitást figyeltek meg a Votrient lapatinibbel vagy pemetrexeddel kombinált alkalmazásakor végzett klinikai vizsgálatok során. A megfigyelt halálos toxicitások közé tartozott a pulmonalis vérzés, a GI vérzés és a hirtelen halál. A biztonságos és hatékony kombinációs dózist ezekkel a sémákkal nem állapították meg.

fokozott toxicitás a fejlődő szervekben: a Votrient biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem igazolták. A VOTRIENT alkalmazása gyermekgyógyászati betegeknél nem javallt. Állatkísérletek igazolták, hogy a pazopanib súlyosan befolyásolhatja a szervek növekedését és érését a korai posztnatális fejlődés során, és toxicitást okozott a tüdőben, a májban, a szívben és a vesében, és halált okozott. A VOTRIENT potenciálisan súlyos káros hatásokat okozhat a szervek fejlődésében gyermekgyógyászati betegeknél, különösen 2 évesnél fiatalabb betegeknél.

embrió-magzati toxicitás: a Votrient magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok és hatásmechanizmusa alapján. Állatokon végzett fejlődési és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban a pazopanib orális alkalmazása vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis teljes időtartama alatt teratogenitást és abortuszt eredményezett a maximális ajánlott humán dózisnál (800 mg) észleltnél alacsonyabb szisztémás expozíció esetén.

tájékoztassa a terhes nőket a magzat potenciális kockázatáról. A Votrient-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő legalább 2 hétig javasoljon hatékony fogamzásgátlást reproduktív potenciállal rendelkező nőknek. A Votrient-kezelés alatt és az utolsó adag bevétele után legalább 2 hétig javasoljuk, hogy a reproduktív potenciállal rendelkező női partnerrel rendelkező férfiak (beleértve azokat is, akiknél vazektómia alakult ki) használjanak óvszert.

hasmenés: a hasmenés gyakran fordult elő, és túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan kell kezelni az enyhe hasmenést, és értesíteni kell egészségügyi szolgáltatójukat, ha közepes vagy súlyos hasmenés jelentkezik, így a megfelelő kezelés megvalósítható a hatás minimalizálása érdekében.

lipázszint emelkedés: Egy egykarú RCC vizsgálatban a lipáz értékek emelkedését figyelték meg 27% 181 beteg esetében. A VOTRIENT RCC-vizsgálataiban klinikai pancreatitist figyeltek meg <a betegek 1% – ánál (4 / 586).

Pneumothorax: a randomizált RCC vizsgálatban a Votrient-tel kezelt 290 beteg közül kettőnél nem alakult ki pneumothorax a placebo-karon.

Bradycardia: A Votrient RCC kezelésére végzett randomizált vizsgálatában a vitális jeleken alapuló bradycardiát (<60 ütés / perc) a Votrient-tel kezelt betegek 19% – ánál, a placebo-karon pedig 11% – ánál 144 betegnél figyelték meg.

Gyógyszerkölcsönhatások: erős CYP3A4 inhibitorokkal (pl. ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő együttadás növeli a pazopanib koncentrációját, ezért kerülni kell, de indokolt esetben a VOTRIENT adagját 400 mg-ra kell csökkenteni. Kerülje a grépfrút és a grépfrútlé.

erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampin) egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel a pazopanib koncentrációja csökkenhet. A VOTRIENT nem alkalmazható olyan betegeknél, akik nem tudják elkerülni a CYP3A4 induktorok krónikus alkalmazását.

a pazopanib fokozott expozíciójának kockázata miatt kerülni kell a P-glikoprotein (PgP) vagy az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) erős inhibitoraival történő egyidejű kezelést.

CYP szubsztrátok: a Votrient egyidejű alkalmazása szűk terápiás ablakú, CYP3A4, CYP2D6 vagy CYP2C8 által metabolizált szerekkel nem javasolt. Az együttes alkalmazás ezen termékek metabolizmusának gátlását eredményezheti, és súlyos ARs kialakulását idézheti elő.

a Votrient és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása növeli az ALT-emelkedés incidenciáját. Ha egy betegnél ALT-emelkedés alakul ki, kövesse a VOTRIENT adagolási útmutatásait, mérlegelje a Votrient alternatíváit, vagy fontolja meg a szimvasztatin abbahagyását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az alternatív sztatinok és a VOTRIENT egyidejű alkalmazásának kockázatáról.

gyógyszerek, amelyek növelik a gyomor pH-ját: Kerülje a Votrient egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek emelik a gyomor pH-ját (pl. ezomeprazol), mivel a pazopanib koncentrációja csökkenhet. A protonpumpa-gátlók (PPI-k) és a H2-receptor antagonisták helyett vegyük figyelembe a rövid hatású antacidokat. Az antacid és a pazopanib adagolását több órán keresztül külön kell végezni.

mellékhatások a randomizált RCC vizsgálatban: a Votrient-et kapó betegek 42% – ánál volt szükség az adag megszakítására. A Votrient adagját a betegek 36% – ánál csökkentették.

a leggyakoribb ARs (20%) a VOTRIENT vs placebo volt hasmenés (52% vs 9%), HTN (40% vs 10%), hajszín változások (depigmentáció) (38% vs 3%), hányinger (26% vs 9%), anorexia (22% vs 10%), és hányás (21% vs 8%).

a>a betegek 10% – ánál és gyakrabban (5% 6%) a Votrient-et placebóval szedő betegeknél az ALT (53% vs 22%), az AST (53% vs 19%), a glükóz (41% vs 33%) és az összbilirubin (36% vs 10%), a foszfor (34% vs 11%), a nátrium (31% vs. 24%), magnézium (26% vs 14%) és glükóz (17% vs 3%); leukopenia (37% vs 6%), neutropenia (34% vs 6%), thrombocytopenia (32% vs 5%) és lymphocytopenia (31% vs 24%).

a Votrient klinikai vizsgálatok összesített analízisében a kelet-ázsiai betegeknél gyakrabban fordult elő neutropenia, thrombocytopenia és Palmo-plantaris erythrodysesthesia szindróma, mint a nem Kelet-Ázsiai betegeknél. (Lásd a mellékhatások 6.1 pontját a teljes alkalmazási előírásban.)

kérjük, olvassa el a teljes felírási információt, beleértve a dobozos figyelmeztetést és a gyógyszeres útmutatót.