figyelmeztetések

az “óvintézkedések” szakasz részeként szerepel

óvintézkedések

embrió-magzati toxicitás

az OPSUMIT terhesség alatt történő alkalmazása magzati károsodást okozhat, és terhes nőknél ellenjavallt. Reproduktív potenciállal rendelkező nőknél a terápia megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet, biztosítani kell az elfogadható fogamzásgátló módszerek alkalmazását és havonta terhességi tesztet kell végezni .

az OPSUMIT nők számára elérhető az OPSUMIT REMS programon keresztül, amely korlátozott terjesztési program .

OPSUMIT REMS Program

minden nő esetében az Opsumit csak az Opsumit REMS programnak nevezett korlátozott programon keresztül érhető el, az embrió-magzati toxicitás kockázata miatt .

az OPSUMIT REMS Program figyelemre méltó követelményei a következők:

• a gyógyszert felíró orvosoknak a programba való beiratkozással és a képzés befejezésével tanúsítvánnyal kell rendelkezniük.
• minden nőnek, függetlenül a reprodukciós potenciáltól, be kell jelentkeznie az OPSUMIT REMS programba az OPSUMIT megkezdése előtt. A férfi betegeket nem veszik fel a REMS-be.
• a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek meg kell felelniük a terhességi teszteknek és a fogamzásgátlási követelményeknek .
• a gyógyszertáraknak igazolniuk kell a programot, és csak azoknak a betegeknek szabad kiadniuk, akik jogosultak az OPSUMIT fogadására.

További információ a következő címen érhető el: www.OPSUMITREMS.com vagy 1-866-228-3546. Az OPSUMIT tanúsítvánnyal rendelkező gyógyszertárakra vagy nagykereskedőkre vonatkozó információk az Actelion Pathways-en keresztül érhetők el a 1-866-228-3546 telefonszámon.

hepatotoxicitás

a korszakok az aminotranszferázok szintjének emelkedését, hepatotoxicitást és májelégtelenséget okoztak. Az Opsumit PAH-ban történő vizsgálata során az emelkedett aminotranszferázok előfordulását az 1.táblázat mutatja.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

az OPSUMIT placebo-kontrollos vizsgálatában a hepatikus nemkívánatos események miatti abbahagyás 3, 3% volt az OPSUMIT 10 mg-os csoportban, szemben a placebo 1, 6% – ával.

az OPSUMIT-kezelés megkezdése előtt májenzim-vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés alatt a klinikailag indokolt esetben meg kell ismételni .

javasoljuk a betegeknek, hogy jelentsék a májkárosodásra utaló tüneteket (hányinger, hányás, jobb bordaív fájdalom, fáradtság, anorexia, sárgaság, sötét vizelet, láz vagy viszketés). Ha klinikailag jelentős aminotranszferáz-emelkedés lép fel, vagy ha az emelkedést a bilirubin >2-szeres normálértékének emelkedése kíséri, vagy hepatotoxicitás klinikai tünetei jelentkeznek, az OPSUMIT adását abba kell hagyni. Fontolja meg az OPSUMIT újrakezdését, amikor a májenzimek szintje normalizálódik olyan betegeknél, akiknél nem tapasztalták a hepatotoxicitás klinikai tüneteit.

folyadékretenció

a perifériás ödéma és a folyadékretenció a PAH ismert klinikai következményei és az ERAs ismert hatásai. Az OPSUMIT PAH-ban végzett placebo-kontrollos vizsgálatában az ödéma előfordulási gyakorisága 21 volt.9% A 10 mg-os OPSUMIT-csoportban és 20, 5% a placebo-csoportban.

a bal kamrai diszfunkció mögöttes betegeknél különösen nagy a kockázata a jelentős folyadékretenció kialakulásának az ERA-kezelés megkezdése után. Egy kis vizsgálatban az OPSUMIT-ot bal kamrai diszfunkció miatt pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeken végezték, az OPSUMIT-csoportban több betegnél alakult ki jelentős folyadékretenció, és több kórházi kezelést végeztek a rosszabbodó szívelégtelenség miatt, mint a placebóra randomizált betegeknél. A forgalomba hozatalt követően ödéma és folyadékretenció eseteiről számoltak be az OPSUMIT megkezdésétől számított heteken belül, amelyek közül néhány diuretikummal történő beavatkozást vagy dekompenzált szívelégtelenség miatt kórházi kezelést igényelt .

monitorozza a folyadékretenció jeleit az OPSUMIT megkezdése után. Ha klinikailag jelentős folyadékretenció alakul ki, értékelje ki a beteget az ok, például az OPSUMIT vagy a mögöttes szívelégtelenség, valamint az OPSUMIT abbahagyásának lehetséges szükségessége meghatározása érdekében.

hemoglobinszint csökkenés

a hemoglobin-koncentráció és a hematokrit csökkenése más korszakok alkalmazását követően fordult elő, és az OPSUMIT-tal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelték. Ezek a csökkenések Korán jelentkeztek, majd ezt követően stabilizálódtak. Az OPSUMIT PAH-ban végzett placebo-kontrollos vizsgálatában a 10 mg-os OPSUMIT a hemoglobin átlagos csökkenését okozta a kiindulási értéktől 18 hónapig, körülbelül 1, 0 g/dL-rel, összehasonlítva a placebo-csoportban nem történt változással. A hemoglobin 10,0 g/dL alá történő csökkenését az OPSUMIT 10 mg-os csoport 8,7% – ánál, a placebo csoport 3,4% – ánál jelentették. A hemoglobin csökkenése ritkán igényel transzfúziót. Az OPSUMIT megkezdése nem ajánlott súlyos vérszegénységben szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdése előtt mérje meg a hemoglobint, majd a kezelés alatt ismételje meg, amint az klinikailag indokolt .

tüdőödéma pulmonalis Veno-occlusiv betegséggel (PVOD)

ha tüdőödéma jelei jelentkeznek, fontolja meg a kapcsolódó PVOD lehetőségét. Ha megerősítést nyer, hagyja abba az OPSUMIT-ot.

csökkent spermaszám

az OPSUMIT, más korszakokhoz hasonlóan, káros hatással lehet a spermatogenezisre. Tanácsot férfiak a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásokról .

Betegtanácsadási információk

tanácsolja a beteget, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegcímkézést (gyógyszeres útmutató).

Embryo-fetalis toxicitás

a reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek tanácsot kell adniuk arról, hogy az OPSUMIT-kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő egy hónapig megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. Reprodukciós potenciállal rendelkező nőknél havonta terhességi tesztet kell végezni, és megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az OPSUMIT szedése alatt és az OPSUMIT abbahagyása után egy hónapig .

OPSUMIT REMS Program

női betegek esetében az OPSUMIT csak az OPSUMIT REMS programnak nevezett korlátozott programon keresztül érhető el . A férfi betegeket nem veszik fel az OPSUMIT REMS-be.

a betegek választhatnak egy nagyon hatékony fogamzásgátló formát (intrauterin eszközök (IUD), fogamzásgátló implantátumok vagy tubális sterilizálás) vagy módszerek kombinációja (hormon módszer barrier módszerrel vagy két barrier módszerrel).

a betegeket utasítani kell, hogy forduljanak orvosukhoz, ha gyanítják, hogy terhesek lehetnek. A betegeknek szükség szerint további fogamzásgátló tanácsot kell kérniük nőgyógyásztól vagy hasonló szakértőtől.

tájékoztassa a nőbetegeket (és adott esetben a gondviselőiket) a következő figyelemre méltó követelményekről.

• a női betegeknek alá kell írniuk egy beiratkozási űrlapot.
• a reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek meg kell felelniük a terhességi tesztekre és a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeknek .

felvilágosítsa és tanácsot adjon a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek a sürgősségi fogamzásgátlás alkalmazásáról védekezés nélküli szex vagy a fogamzásgátlás sikertelensége esetén.

javasoljuk a pubertás előtti nőstényeknek, hogy azonnal jelentsék a reproduktív állapotukban bekövetkező változásokat a kezelőorvosnak.

tekintse át a gyógyszeres útmutatót és a REMS oktatási anyagokat női betegekkel.

szoptatás

javasoljuk, hogy a nők ne szoptassanak az OPSUMIT-kezelés alatt .

hepatotoxicitás

ennek a farmakológiai osztálynak néhány tagja hepatotoxikus. Oktassa a betegeket a jelekrőlhepatotoxicitás. Tájékoztassa a betegeket, hogy forduljanak orvoshoz, ha megmagyarázatlanhányinger, hányás, jobb bordaív fájdalom, fáradtság, anorexia, sárgaság, sötét vizelet, láz, vagyviszketés.

folyadékretenció

tájékoztassa a betegeket a folyadékretenció jeleiről. Tájékoztassa a betegeket, hogy forduljanak orvosukhozha szokatlan súlynövekedés vagy a boka vagy a lábak duzzanata van.

alkalmazás

a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne hasítsák fel, törjék össze vagy rágják szét a tablettákat.

nem klinikai toxikológia

Carcinogenesis, Mutagenesis, fertilitás romlása

Carcinogenesis

A 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak ki karcinogenitási potenciált hím egerekben a humán expozíció (az AUC alapján) 75-szöröse, hím patkányokban pedig 140-szerese, hím patkányokban pedig 8, 3-szorosa és 42-szerese esetén.

mutagenezis

a Macitentan nem volt genotoxikus egy standard in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban, amely magában foglalt egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatot, egy egér lymphoma sejtekben lévő génmutációk kimutatását, egy kromoszóma aberrációs tesztet humán lymphocytákban és egy in vivo micronucleus tesztet patkányokban.

fertilitás romlása

fiatal patkányok kezelése a szülés utáni 4.naptól a 114. napig a humán expozíció 7-szeresénél alacsonyabb testtömeg-gyarapodáshoz és testicularis tubularis atrophiához vezetett. A termékenységet nem befolyásolta.

krónikus toxicitási vizsgálatokban reverzibilis testicularis tubularis dilatációt figyeltek meg a humán expozíció 7-szeresénél, kutyáknál pedig 23-szorosánál nagyobb expozíciók mellett. 2 éves kezelés után tubuláris atrófiát figyeltek meg patkányokban a humán expozíció 4-szeresénél. A macitentan a humán expozíció 19-szeresétől 44-szereséig terjedő expozíció esetén nem befolyásolta a hímek és a nőstények termékenységét, és hím patkányokban nem befolyásolta a spermiumok számát, motilitását és morfológiáját. Egerekben 2 évig tartó kezelés után nem észleltek here-leleteket.

alkalmazás specifikus populációkban

terhesség

kockázati összefoglaló

az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok adatai alapján az OPSUMIT magzati toxicitást okozhat, beleértve a születési rendellenességeket és a magzati halált, ha terhes nőnek adják, és terhesség alatt ellenjavallt. A pulmonalis artériás hipertónia terhesség alatt az anyára és a magzatra nézve kockázatot jelent (lásd klinikai megfontolások). Az OPSUMIT terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A macitentan minden vizsgált adagban teratogén volt nyulakban és patkányokban. Ha ezt a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a gyógyszer szedése közben, tájékoztassa a beteget a magzat kockázatáról .

a jelentős születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációban nem ismert. Minden terhességnél fennáll a születési rendellenesség, veszteség vagy egyéb káros következmények kockázata. Az Egyesült Államok Általános populációjában a klinikailag elismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

klinikai megfontolások

betegséggel összefüggő anyai vagy embrionális/magzati kockázat

pulmonalis artériás hipertóniában szenvedő betegeknél a terhesség az anyai és magzati morbiditás és mortalitás megnövekedett arányával jár, beleértve a spontán vetélést, az intrauterin növekedés korlátozását és a koraszülést.

adatok

állati adatok

nyulakban és patkányokban egyaránt voltak cardiovascularis és mandibularis arch fúziós rendellenességek. A macitentan alkalmazása nőstény patkányoknak a vemhesség végétől a laktációig minden vizsgált dózisszintnél csökkentette az utódok túlélését és rontotta a hím utódok termékenységét.

szoptatás

kockázati összefoglaló

nincsenek adatok a macitentan humán anyatejben való jelenlétére, a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásra vonatkozóan. Az Opsumit által szoptatott csecsemőknél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége miatt javasoljuk, hogy a nők ne szoptassanak az OPSUMIT-kezelés alatt.

reproduktív potenciállal rendelkező nők és férfiak

terhességi teszt

az OPSUMIT-kezelés megkezdése előtt, havonta a kezelés alatt és egy hónappal az OPSUMIT-kezelés abbahagyása után ellenőrizni kell a reproduktív potenciállal rendelkező nők terhességi állapotát. A betegnek azonnal fel kell vennie a kapcsolatot orvosával terhességi vizsgálat céljából, ha a menstruáció kezdete késik vagy terhesség gyanúja merül fel. Ha a terhességi teszt pozitív, az orvosnak és a betegnek meg kell beszélnie a kockázatokat, a terhességet és a magzatot .

fogamzásgátlás

reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek elfogadható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az OPSUMIT-kezelés alatt és az OPSUMIT-kezelést követő 1 hónapig. A betegek választhatnak egy nagyon hatékony fogamzásgátló formát (intrauterin eszközök (IUD), fogamzásgátló implantátumok vagy tubális sterilizálás) vagy módszerek kombinációja (hormon módszer barrier módszerrel vagy két barrier módszerrel). Ha a partner vazektómiája a választott fogamzásgátló módszer, akkor ezzel a módszerrel együtt hormon-vagy gátmódszert kell alkalmazni. Tanácsot betegek terhesség tervezés és megelőzés, beleértve a sürgősségi fogamzásgátlás, vagy kijelölni tanácsadás egy másik egészségügyi szolgáltató képzett fogamzásgátló tanácsadás .

infertilitás

állatkísérletek alapján az OPSUMIT ronthatja a reproduktív potenciállal rendelkező hímek termékenységét. Nem ismert, hogy a termékenységre gyakorolt hatás visszafordítható-e .

gyermekgyógyászati alkalmazás

az OPSUMIT biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták.

geriátriai alkalmazás

az OPSUMIT PAH-val végzett klinikai vizsgálat összes résztvevőjének 14% – a 65 éves vagy idősebb volt. Nem figyeltek meg általános különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében ezen vizsgálati alanyok és a fiatalabb vizsgálati alanyok között.