klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

a szelexipag egy orális prosztaciklin receptor (IP receptor) agonista, amely szerkezetileg különbözik aprostaciklintől. A szelexipagot a karboxilészteráz 1 hidrolizálja, így aktív metabolitja keletkezik, amely körülbelül 37-szer olyan erős, mint a szelexipag. A szelexipag és az aktív metabolit más prosztanoid receptorokhoz (EP1-4, DP, FP és TP) képest szelektíven hat az IP-receptorra.

farmakodinamika

cardialis elektrofiziológia

a szelexipag a naponta kétszer 1600 mikrogramm maximális tolerálható dózis mellett klinikailag jelentős mértékben nem hosszabbítja meg a QTinterval-t.

thrombocyta aggregáció

mind a szelexipag, mind az aktív metabolitja in vitro a plateletaggregáció koncentrációfüggő gátlását okozta, az IC50 értéke sorrendben 5, 5, 5, illetve 0, 21, 6m volt. Klinikai szempontból releváns koncentrációknál azonban nem volt hatása a vérlemezke-aggregációs teszt paramétereire, amint azt a szelexipag többszöri adagolását követően egészséges alanyokban 400 mcg-tól 1800mcg-ig naponta kétszer.

pulmonalis hemodinamika

egy 2.fázisú klinikai vizsgálat hemodinamikai változókat értékelt 17 hetes kezelés után olyan betegeknél, akik II–III. funkcionális stádiumú PAH-val rendelkeztek, és egyidejűleg endothelin receptorantagonistákat (ERAs) és/vagy 5-ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) inhibitorokat kaptak. A szelexipagot egyénileg tolerálható dózisra titráló betegek (200 mikrogramm naponta kétszer 800 mikrogramm naponta) (N=33) statisztikailag szignifikáns átlagos pulmonalis vascularis rezisztencia csökkenést értek el 30,3%-kal (95% – os konfidencia intervallum -44,7%, -12,2%) és a cardialis index(medián kezelési hatás) 0,41 L/perc/m2-rel (95% CI 0,10, 0,71) a placebóhoz képest (N=10).

gyógyszerkölcsönhatás

egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a szelexipag (400 mcg naponta kétszer) nem befolyásolta a warfarin pharmacodinamikai hatását a nemzetközi normalizált arányra.

farmakokinetika

a szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját elsősorban egészséges egyéneken vizsgálták. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikája egyszeri és többszöri adagolást követően dózisarányos volt egyszeri 800 mikrogramm dózisig és naponta kétszer 1800 mikrogramm többszöri adagig.

egészséges önkéntesekben az expozíció egyének közötti variabilitása (görbe alatti terület egy adaginterval felett, AUC) egyensúlyi állapotban 43%, az aktív metabolit esetében 39% volt. Az expozíció egyénen belüli variabilitása a szelexipag esetében 24%, az activemetabolit esetében 19% volt.

egyensúlyi állapotban a szelexipag és az aktív metabolit expozíciója PAH-ban és egészséges alanyokban hasonló volt. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikáját Pahpatiensekben a betegség súlyossága nem befolyásolta, és az idő múlásával nem változott.

mind az egészséges egyénekben, mind a PAH-ban szenvedő betegeknél orális alkalmazást követően az aktív metabolit egyensúlyi állapotában az expozíció körülbelül 3 – 4-szerese a szelexipagénak. Az aktívmetabolit expozíciója orális alkalmazás után körülbelül 30% – kal magasabb, mint egészséges alanyok azonos intravénás dózisa.

felszívódás

a szelexipag abszolút biohasznosulása körülbelül 49%. Orális alkalmazás esetén a szelexipag és aktív metabolitjának maximális plazmakoncentrációja 1-3 óra, illetve 3-4 óra alatt alakul ki.

táplálék jelenlétében a szelexipag felszívódása elhúzódott, ami késleltetett topeak-koncentrációt (tmax) és ~30% – kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt (Cmax) eredményezett. A szelexipag és az aktív metabolit (AUC) expozíciója nem változott jelentősen étkezés közben.

Eloszlás

a szelexipag megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban 11,7 L.

a szelexipag és aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (körülbelül 99% intotál, és ugyanolyan mértékben az albuminhoz és az alfa1-savas glikoproteinhez).

metabolizmus

A szelexipag aktív metabolitjává (szabad karbonsavvá) hidrolizálódik a májban és a belekben a karboxilészterázok által. Az oxidatív metabolizmus, amelyet főként a CYP2C8, kisebb mértékben pedig a CYP3A4 katalizál, hidroxilált és dealkilált termékek képződéséhez vezet. Az UGT1A3 és azugt2b7 részt vesz az aktív metabolit glükuronidációjában. Az aktívmetabolit kivételével az emberi plazmában keringő metabolitok egyike sem haladja meg a teljes gyógyszerrel kapcsolatos anyag 3% – át.

elimináció

a szelexipag eliminációja túlnyomórészt metabolizmus útján történik, átlagos terminális felezési ideje 0, 8-2, 5 óra. Az aktív metabolit terminális felezési ideje 6,2-13,5 óra. Az aktív metabolit minimális felhalmozódása a napi kétszeri ismételt alkalmazás során arra utal, hogy a hatékony felezési idő 3-4 óra. A szelexipag teljes test clearance-e 17, 9 L/óra.

kiválasztás

egy radioaktívan jelölt szelexipaggal rendelkező egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a radioaktív hatóanyag körülbelül 93% – a ürült a széklettel, és csak 12% – A a vizelettel. Sem a szelexipag, sem az aktív metabolitja nem volt megtalálható a vizeletben.

specifikus betegcsoportok

egészséges alanyokban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a nemre, a fajra, az életkorra vagy a testtömegre a szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikájára.

életkor

a farmakokinetikai változók (Cmax és AUC) hasonlóak voltak felnőtt és idős, 75 éves korig. PAH-s betegeknél az életkor nem befolyásolta a szelexipag és az aktívmetabolit farmakokinetikáját.

májkárosodás

enyhe (Child-Pugh a stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a szelexipag – expozíció 2-szeres és 4-szeres volt,mint az egészséges egyéneknél. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a szelexipag aktívmetabolit-expozíciója csaknem változatlan maradt, a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél pedig megkétszereződött .

egy májkárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai modellezése alapján az aktív metabolit egyensúlyi állapotban való expozíciója közepes fokú májkárosodásban(Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a napi egyszeri kezelés után várhatóan hasonló lesz az egészséges alanyok napi kétszeri adagolásához. A szelexipag-expozíció egyensúlyi állapotban ezeknél a betegeknél a napi egyszeri kezelés alatt az előrejelzések szerint körülbelül 2-szerese lesz annak, amit a napi kétszeri kezelést kapó egészséges alanyoknál észleltek.

vesekárosodás

a szelexipag és aktív metabolitja expozíciójának (maximális plazmakoncentráció és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) 40-70% – os emelkedését figyelték meg súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomeruláris filtrációs ráta 65 mL/perc/1,73 m2 és < 30 ml/perc/1,73 m2) .

gyógyszerinterakciós vizsgálatok

In Vitro vizsgálatok

a Szelexipagot karboxilészterázok hidrolizálják aktív metabolitjává. A szelexipag és aktívmetabolitja oxidatív metabolizmuson megy keresztül, főként a CYP2C8 és kisebb mértékben a CYP 3A4 révén. Az aktív metabolit glükuronidációját az UGT1A3 és az UGT2B7 katalizálja.A szelexipag és aktív metabolitja az OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátjai. A szelexipag a P-gp szubsztrátja, az aktív metabolit pedig az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) transzporter szubsztrátja.

a szelexipag és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem indukálja a citokróm P450 enzimeket és a transzport fehérjéket.

a CYP2C8 mérsékelt inhibitorainak a szelexipag vagy aktív metabolitjának expozíciójára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Közepesen erős CYP2C8 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás a szelexipag és aktív metabolitja expozíciójának jelentős növekedését eredményezheti.

az in vivo gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok eredményeit az 1.és 2. ábra mutatja be.

1. ábra: Más gyógyszerek hatása az UPTRAVI – ra és aktív Metabolitjára

*ERA és PDE-5 inhibitor adatok a GRIPHON-tól.

klinikai vizsgálatok

pulmonalis arteriás hypertonia

a szelexipagnak a PAH progressziójára gyakorolt hatását egy multicentrikus, kettős-vak,placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt vizsgálatban (griphon) igazolták 1156 , tünetmentes (who I. , II., III. és IV. funkcionális stádiumú ) PAH-ban szenvedő beteg bevonásával. A betegeket vagy placebóra (N = 582), vagy UPTRAVI-ra (N = 574) randomizálták. Az adagot heti időközönként növelték 200 mikrogramm naponta kétszer a legmagasabb tolerálható dózisig, napi kétszer 1600 mikrogrammig.

az elsődleges vizsgálati végpont az első előfordulásig eltelt idő volt a kezelés végéig: a)halál, b) kórházi kezelés PAH miatt, c) a PAH súlyosbodása, ami tüdőtranszplantáció vagy balloonatrialis septostomia szükségességét eredményezte, d)parenterális prosztanoid terápia vagy krónikus oxigénterápia megkezdése, vagy e) egyéb betegség progressziója a kiindulási értékhez képest 15%-os csökkenés alapján a 6mwd-ben, plusz a funkcionális osztály romlása vagy további PAH-specifikus terápia szükségessége.

az átlagéletkor 48 év volt, a betegek többsége fehér (65%) és nő (80%) volt. A vizsgálat megkezdésekor majdnem minden beteg a WHO II. és III. funkcionális osztályába tartozott.

idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb etiológia a vizsgálati populációban (58%), ezt követte a kötőszöveti betegséggel összefüggő PAH (29%), a veleszületett szívbetegséggel összefüggő PAH javított shuntokkal (10%), gyógyszerekkel és toxinokkal (2%) és HIV-vel (1%).

a vizsgálat megkezdésekor a bevont betegek többségét (80%) stabil dózisú anendotelin-receptor antagonistával (15%), PDE-5 inhibitorral (32%) vagy mindkettővel (33%) kezelték.

a szelexipag-ot kapó betegek a következő csoportokban kaptak adagokat: 200-400 mcg (23%), 600-1000mcg (31%) és 1200-1600 mcg (43%).

az UPTRAVI-kezelés az elsődleges végponti események előfordulásának 40%-os csökkenését eredményezte (99% CI: 22-54%; kétoldalas log-rankp-érték < 0, 0001) a placebóhoz képest (2.táblázat;3. ábra). Az UPTRAVI kedvező hatása elsősorban a PAH inhospitalizációjának csökkenésével és az egyéb betegség progressziós események csökkenésével magyarázható (2.táblázat). Az UPTRAVI megfigyelt előnye az elért dózistól függetlenül hasonló volt, amikor a betegeket a legmagasabb tolerálható dózisra állították be .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
PAH rosszabbodás, ami tüdőtranszplantációt vagy ballon pitvari septostomiát igényel	1	0,2	2	0,3

nem ismert, hogy a szelexipag-csoportban a halálesetek túlzott száma kábítószerrel kapcsolatos-e, mert olyan kevés haláleset történt, és az egyensúlyhiányt csak a griphon 18 hónapjában figyelték meg.

a 4a., B. és C. ábra a PAH (a), az egyéb betegség progressziója (B) és a halál (C) kórházi ellátásának elsődleges végponti összetevőire vonatkozó első eseményelemzésig eltelt időt mutatja—mind 7 nappal az elsődleges végponti esemény után cenzúrázva (mivel ezen a ponton sok placebót kapó beteg áttért az open-labelUPTRAVI-ra).

4. ábra a Griphon első végpontjaként a PAH kórházi ápolása

ábra 4b a betegség progressziója, mint az első végpont a griphon

4c ábra a halál, mint a griphon első végpont griphon

az UPTRAVI kezelési hatása az első elsődleges eseményig eltelt időre konzisztens volt, függetlenül a PAH-terápia hátterétől (azaz ERA-val, PDE-5i-vel kombinálva, mindkettő, vagy háttérterápia nélkül) (5.ábra).

5. ábra a Griphon elsődleges végpontjának alcsoport-analízise

Megjegyzés: Az “egyéb” versenycsoport nem jelenik meg az elemzésben, mivel a népesség kevesebb, mint 30. EU = eseményekkel járó UPTRAVI-betegek száma, NU = az UPTRAVI-ra randomizált betegek száma, EP = eseményekkel járó Placebo-betegek száma, NP = a Placebóra randomizált betegek száma, HR = relatív hazárd, CI = konfidencia intervallum, a négyzetek mérete az alcsoportba tartozó betegek számát jelenti.

Megjegyzés: A fenti ábra különböző alcsoportokban mutat be hatásokat, amelyek mindegyike kiindulási jellemző, és mindegyik előre meghatározott volt. A bemutatott 99% – os konfidencia határértékek nem veszik figyelembe, hogy hány összehasonlítást végeztek, és nem tükrözik egy adott tényező hatását az összes többi tényező kiigazítása után. A csoportok közötti látszólagos homogenitást vagy heterogenitást nem szabad túlértelmezni.

6 perces sétatávolság (6MWD)

az edzés kapacitását másodlagos végpontként értékelték. Az abszolút medián változás az alapvonalhoz képest a 26. hétig a 6mwd-ben a legalacsonyabb értéknél (azaz a dózis beadása után körülbelül 12 órával) mérve +4 méter volt az UPTRAVI-val és -9 méter volt a placebo-csoportban. Ez 12 méteres placebóval korrigált mediantreatment hatást eredményezett (99% CI: 1, 24 méter;kétoldalas p = 0,005).