Farmakoterápiás csoport: angiotenzin II antagonisták, egyszerű, ATC kód: C09CA03

hatásmechanizmus

A valzartán orálisan aktív, hatásos és specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, amely felelős az angiotenzin II ismert hatásaiért.

a valzartán által kiváltott AT1-receptor blokádot követően az ang II plazmaszintjének emelkedése stimulálhatja a nem blokkolt AT2-receptort, ami úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT1-receptor hatását.

a valzartán nem fejt ki parciális agonista hatást az AT1-receptoron, és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Nem ismert, hogy a valzartán kötődik vagy gátol más hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat, amelyekről ismert, hogy fontosak a kardiovaszkuláris szabályozásban.

A valzartán nem gátolja az ACE-t (más néven kinináz II), amely az Ang I-T Ang II-vé alakítja és lebontja a bradikinint. Mivel nincs az ACE-re gyakorolt hatás, és a bradikinin vagy a substance P potencírozása sem, nem valószínű, hogy az angiotenzin-II antagonisták köhögéssel járnának. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a valzartánt egy ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0, 05) kevesebb volt a valzartánnal kezelt betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelteknél (2, 6% versus 7, 9%). Egy olyan betegeken végzett klinikai vizsgálatban, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt száraz köhögés szerepelt, a valzartánt kapó vizsgálati alanyok 19,5% – ánál és a tiazid diuretikumot kapók 19,0% – ánál jelentkezett köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezeltek 68,5% – ával (p<0,05).

klinikai hatásosság és biztonságosság

közelmúltbeli myocardialis infarctus (csak 40 mg, 80 mg és 160 mg)

A valzartán az akut myocardialis infarctus vizsgálatban (VALIANT) egy randomizált, kontrollos, multinacionális, kettős-vak vizsgálat volt, amelyben 14 703 akut myocardialis infarctusban szenvedő, pangásos szívelégtelenség jeleit, tüneteit vagy radiológiai bizonyítékát mutató és/vagy bal kamrai szisztolés diszfunkciót mutató beteg vett részt (ejekciós frakció formájában nyilvánul meg 40% radionuklid ventriculográfiával vagy 35% echokardiográfiával vagy kamrai kontraszt angiográfiával). A betegeket a myocardialis infarctus tüneteinek megjelenését követő 12 órától 10 napig randomizálták valzartánra, kaptoprilre vagy a kettő kombinációjára. A kezelés átlagos időtartama két év volt. Az elsődleges végpont a minden okból bekövetkező mortalitásig eltelt idő volt.

A valzartán ugyanolyan hatásosnak bizonyult a myocardialis infarctus utáni összmortalitás csökkentésében, mint a kaptopril. Az összes mortalitás hasonló volt a valzartán (19, 9%), a kaptopril (19, 5%) és a valzartán + kaptopril (19, 3%) csoportokban. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett további előnyt a kaptopril önmagában történő alkalmazásához képest. Nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között az életkor, a nem, a rassz, a kezelés megkezdésekor alkalmazott kezelések vagy az alapbetegség alapján bekövetkező, minden okból bekövetkező mortalitás tekintetében. A valzartán hatásosnak bizonyult a cardiovascularis mortalitás, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, a visszatérő myocardialis infarctus, az újraélesztett szívmegállás és a nem fatális stroke (másodlagos összetett végpont) meghosszabbításában és csökkentésében is.

a valzartán biztonságossági profilja megegyezett a postmyocardialis infarctusban kezelt betegek klinikai lefolyásával. A vesefunkció tekintetében a szérum kreatininszint megkétszereződését figyelték meg a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezeltek 4,8%-ánál és a kaptopril kombinációval kezeltek 3,4%-ánál. A valzartánnal kezelt betegek 1,1%-ánál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3% – ánál és a kaptopril kombinációval kezelt betegek 0,8% – ánál állították le a kezelést különböző típusú veseműködési zavarok miatt. A betegek post-myocardialis infarctusának értékelésébe bele kell foglalni a vesefunkció értékelését.

nem volt különbség az összmortalitásban, a cardiovascularis mortalitásban vagy a morbiditásban, ha a béta-blokkolókat valzartán + kaptopril, önmagában adott valzartán vagy önmagában adott kaptopril kombinációval együtt alkalmazták. A kezeléstől függetlenül a mortalitás alacsonyabb volt a béta-blokkolóval kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta-blokkolók ismert előnye ebben a populációban fennmaradt ebben a vizsgálatban.

szívelégtelenség (csak 40 mg, 80 mg és 160 mg)

A Val-HeFT egy randomizált, kontrollos, multinacionális valzartán klinikai vizsgálat volt placebóval összehasonlítva a morbiditás és mortalitás tekintetében 5010 NYHA II. (62%), III. (36%) és IV. (2%) szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akik szokásos LVEF-kezelést kaptak <40% és bal kamrai belső diasztolés átmérő (lvidd) >2,9 cm/m2. A kiindulási kezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%) és béta-blokkolókat (36%) tartalmazott. A követés átlagos időtartama közel két év volt. A valzartán átlagos napi adagja Val-HeFT-ben 254 mg volt. A vizsgálatnak két elsődleges végpontja volt: az összmortalitás (halálig eltelt idő) és az összetett mortalitás és a szívelégtelenség morbiditása (az első morbid eseményig eltelt idő), ami a halál, az újraélesztéssel járó hirtelen halál, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy intravénás inotrop vagy értágító szerek alkalmazása legalább négy órán át, hospitalizáció nélkül.

az Összmortalitás hasonló volt (p=NS) a valzartán (19, 7%) és a placebo (19, 4%) csoportban. Az elsődleges előny 27, 5% (95% CI: 17-37%) az első szívelégtelenség hospitalizációjáig eltelt idő kockázatának csökkenése (13, 9% vs.18, 5%). Az ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán hármas kombinációját kapó betegeknél a placebót előnyben részesítő eredményeket (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebo csoportban, szemben a valzartán-csoportban mért 25,4% – kal) figyelték meg.

az ACE-gátlót nem kapó betegek egy alcsoportjában (n=366) a morbiditás előnyei voltak a legnagyobbak. Ebben az alcsoportban az összmortalitás szignifikánsan, 33%-kal csökkent valzartánnal a placebóhoz képest (95% CI: 6% – 58%) (17, 3% valzartán vs.27%.1% placebo) és az összetett mortalitási és morbiditási kockázat szignifikánsan, 44% – kal csökkent (24, 9% valzartán vs.42, 5% placebo).

azoknál a betegeknél, akik béta-blokkoló nélküli ACE-gátlót kaptak, az összes mortalitás hasonló volt (p=NS) a valzartán (21, 8%) és a placebo (22, 5%) csoportban. Az összetett mortalitás és morbiditás kockázata szignifikánsan, 18,3% – kal csökkent (95% – os CI: 8% – 28%) valzartán mellett a placebóhoz képest (31,0% vs.36,3%).

a teljes Val-HeFT populációban a valzartánnal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak a NYHA csoportban, valamint a szívelégtelenség jeleiben és tüneteiben, beleértve a dyspnoét, fáradtságot, oedemát és rales-t a placebóhoz képest. A valzartánnal kezelt betegek életminősége jobb volt, amint azt a Minnesota Living With Heart Failure quality of Life pontszám változása is bizonyítja a kiindulási értékhez képest a végpontnál, mint a placebo esetében. A valzartánnal kezelt betegek ejekciós frakciója szignifikánsan emelkedett, az LVIDD pedig szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a placebóhoz képest.

hypertonia (csak 80 mg, 160 mg és 320 mg)

a valzartán magas vérnyomásban szenvedő betegeknek történő adása a vérnyomás csökkenését eredményezi anélkül, hogy befolyásolná a pulzusszámot.

a legtöbb betegnél egyszeri orális adag beadása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomás csúcscsökkenése 4-6 órán belül érhető el. Az antihipertenzív hatás az adagolást követően 24 órán át fennáll. Ismételt adagolás esetén az antihipertenzív hatás lényegében 2 héten belül jelentkezik, és a maximális hatás 4 héten belül alakul ki, és a hosszú távú kezelés során is fennmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva a vérnyomás további jelentős csökkenése érhető el.

A valzartán hirtelen megvonása nem járt rebound hipertóniával vagy egyéb nemkívánatos klinikai eseménnyel.

hipertóniás, 2-es típusú diabetesben és mikroalbuminuriában szenvedő betegeknél a valzartán csökkenti az albumin vizelettel történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban a vizelet albumin excretion (UAE) csökkenését értékelték valzartánnal (80-160 mg/od) szemben az amlodipinnel (5-10 mg/od), 332, 2-es típusú diabéteszes betegnél (átlagéletkor: 58 év; 265 férfi) mikroalbuminuriában (valzartán: 58 ~ G/perc; amlodipin: 55,4 ~ g/perc), normál vagy magas vérnyomásban és megőrzött vesefunkcióval (vér kreatinin <120 6mol/l). A 24.héten az Egyesült Arab Emírségek (p<0, 001) valzartán-kezelés mellett 42% – kal (-24, 2 ~ g/perc; 95% – os CI: -40, 4–19, 1), és körülbelül 3% – kal (-1) csökkent.7 6G/perc; 95% CI: – 5,6-14,9) amlodipinnel, annak ellenére, hogy mindkét csoportban hasonló volt a vérnyomáscsökkenés.

a Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálat tovább vizsgálta a valzartán hatásosságát az EAE csökkentésében 391, 2-es típusú diabetesben szenvedő hipertóniás betegnél (BP=150/88 Hgmm), az albuminuria átlaga=102 ~ g/perc; 20-700 ~ g/perc) és a megőrzött vesefunkcióban (átlagos szérum kreatinin = 80 ~ mol/l). A betegeket randomizálták a valzartán 3 adagjának egyikére (160, 320 és 640 mg/nap), és 30 hétig kezelték őket. A vizsgálat célja a valzartán optimális dózisának meghatározása az Egyesült Arab Emírségek csökkentésére 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő hipertóniás betegeknél. A 30. héten az Egyesült Arab Emírségek százalékos változása szignifikánsan, 36% – kal csökkent a kiindulási értékhez képest 160 mg valzartán (95% – os CI: 22-47%) és 44% – kal 320 mg valzartán (95% – os CI: 31-54%) esetén. Arra a következtetésre jutottak, hogy 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést eredményezett az Egyesült Arab Emírségekben a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő hipertóniás betegeknél.

két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (ONTARGET (folyamatban lévő telmizartán Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (Veterans Affairs nephropathia diabetesben)) egy ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását vizsgálta.

az ONTARGET egy olyan vizsgálat volt, amelyet olyan betegeken végeztek, akiknek kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, amelyet szervi károsodás bizonyított. A VA NEPHRON-D egy 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végzett vizsgálat volt.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns kedvező hatást a vese-és/vagy cardiovascularis kimenetelre és a mortalitásra, míg a monoterápiához képest a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia fokozott kockázatát figyelték meg. Hasonló farmakodinámiás tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.

ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók ezért diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók egyidejűleg.

ALTITUDE (aliszkiren-vizsgálat 2-es típusú diabetesben, kardiovaszkuláris és vesebetegség-végpontok alkalmazásával) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja annak tesztelése, hogy az aliszkiren-t egy ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló standard terápiájához adják 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, szív-és érrendszeri betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a kedvezőtlen eredmények fokozott kockázata miatt korán befejezték. A cardiovascularis halálozás és a stroke számszerűen gyakoribb volt az aliszkiren-csoportban, mint a placebo-csoportban, és az aliszkiren-csoportban gyakrabban jelentettek nemkívánatos eseményeket és súlyos nemkívánatos eseményeket (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar), mint a placebo-csoportban.

gyermekpopuláció

hypertonia

a valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték 561, 6 és 18 év közötti gyermekkorú és 165, 1 és 6 év közötti gyermekkorú beteg bevonásával. A vese-és húgyúti rendellenességek, valamint az elhízás voltak a leggyakoribb mögöttes betegségek, amelyek potenciálisan hozzájárulhatnak a magas vérnyomáshoz az ezekbe a vizsgálatokba bevont gyermekeknél.

klinikai tapasztalatok 6 éves vagy annál idősebb gyermekeknél

egy 261, 6-16 éves, hipertóniás gyermekgyógyászati beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a <35 kg testtömegű betegek napi 10, 40 vagy 80 mg valzartán tablettát kaptak (alacsony, közepes és nagy adagok), a 35 kg testtömegű betegek pedig napi 20, 80 és 160 mg valzartán tablettát kaptak (alacsony, közepes és nagy adagok). A 2.hét végén a valzartán dózisfüggő módon csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást. Összességében a valzartán három dózisszintje (alacsony, közepes és magas) szignifikánsan, 8, 10, 12 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást a kiindulási értékhez képest. A betegeket újra randomizálták, hogy vagy továbbra is ugyanazt a valzartán adagot kapják, vagy placebóra állították át őket. Azoknál a betegeknél, akik továbbra is a közepes és nagy dózisú valzartánt kapták, a szisztolés vérnyomás a legalacsonyabb értéken -4 és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebo-kezelésben részesülő betegeknél. Az alacsony dózisú valzartánt kapó betegeknél a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás hasonló volt a placebo-kezelésben részesülő betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő antihipertenzív hatása az összes demográfiai alcsoportban konzisztens volt.

egy második klinikai vizsgálatban, amelyben 300, 6 és 18 évesnél fiatalabb hipertóniás gyermek vett részt, a kezelésre jogosult betegeket randomizálták valzartán vagy enalapril tablettára 12 héten keresztül. 18 kg és <35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak; a 35 kg és <80 kg közötti betegek 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak; a 80 kg közötti betegek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalaprilt kaptak. A szisztolés vérnyomás csökkenése hasonló volt a valzartánt (15 Hgmm) és az enalaprilt (14 Hgmm) kapó betegeknél (non-inferioritás p-érték <0, 0001). Következetes eredményeket figyeltek meg a diasztolés vérnyomás 9, 1 Hgmm-es és 8, 5 Hgmm-es csökkenésével valzartán és enalapril mellett.

egy harmadik, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyben 150, 6 és 17 év közötti, hipertóniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, a kezelésre jogosult betegek (a szisztolés vérnyomás 95 percentilis az életkor, a nem és a testmagasság alapján) 18 hónapig kaptak valzartánt a biztonságosság és a tolerabilitás értékelése céljából. A vizsgálatban részt vevő 150 beteg közül 41 beteg egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kapott. A betegeket A kezdő és a fenntartó dózisok súlycsoportja alapján adagolták. A 18 – < 35 kg, a 35 – < 80 kg és a 80 – < 160 kg súlyú betegek 40 mg-ot, 80 mg-ot és 160 mg-ot kaptak, és az adagokat 80 mg-ra, 160 mg-ra titrálták, és 320 mg egy hét után. A bevont betegek egyik felének (50,0%, n=75) volt CKD, a betegek 29,3% – ának (44) volt CKD 2.stádiuma (GFR 60-89 mL/perc/1, 73m2) vagy 3.stádiuma (GFR 30-59 mL/perc/1, 73m2). A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése minden betegnél 14,9 Hgmm volt (kiindulási érték 133,5 Hgmm), krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél 18,4 Hgmm (kiindulási érték 131,9 Hgmm) és 11.5 Hgmm krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (kiindulási érték 135,1 Hgmm). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik teljes BP kontrollt értek el (mind szisztolés, mind diasztolés BP <95.percentilis), kissé magasabb volt a CKD csoportban (79, 5%), mint a nem CKD csoportban (72, 2%).

klinikai tapasztalatok 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél

három klinikai vizsgálatot végeztek 291, 1-5 éves betegen. 1 évesnél fiatalabb gyermekeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba.

az első, 90 betegen végzett vizsgálatban a dózis-válasz nem volt kimutatható, de a második, 75 betegen végzett vizsgálatban a valzartán magasabb dózisa nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt.

a harmadik vizsgálat egy 6 hetes, randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, melynek során a valzartán dózisválaszát értékelték 126, krónikus vesebetegséggel vagy anélkül szenvedő, 1-5 éves, magas vérnyomásban szenvedő gyermeknél, akiket vagy 0,25 mg/ttkg, vagy 4 mg/ttkg dózisra randomizáltak. Végpontként az átlagos szisztolés vérnyomás (MSBP)/ átlagos diasztolés vérnyomás (MDBP) csökkenése 4, 0 mg/ttkg valzartánnal összehasonlítva a valzartán 0-val.A 25 mg/ttkg 8, 5/6, 8 Hgmm, illetve 4, 1/0, 3 Hgmm volt (p=0, 0157/p<0, 0001). Hasonlóképpen, a krónikus vesebetegségben szenvedő alcsoportban is csökkent az MSBP/MDBP értéke a valzartán 4, 0 mg/ttkg-val összehasonlítva a 0, 25 mg/ttkg-val (9, 2/6, 5 Hgmm vs 1, 2/ +1, 3 Hgmm).

az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szívelégtelenségben és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctust követő szívelégtelenségben. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.