RDW è un indicatore di eterogeneità del volume dei globuli rossi ed è stato utilizzato nella diagnosi e differenziazione di diversi tipi di anemie e malattie cardiovascolari e infettive16,17,18.

Più recentemente, l’aumento dei valori RDW è risultato essere un predittore negativo della sopravvivenza in diversi tipi di malignità10. Alcuni autori hanno riportato correlazioni tra H-RDW e diminuzione della sopravvivenza in lung1, 2, gastric13,esofage14, cancri epatocellulari12, 19 e cancro al seno15. Una correlazione simile sembra applicarsi anche ai tumori del colon-rettale20, 21.

Con il presente studio abbiamo inteso indagare se alti valori di RDW correlati con una sopravvivenza più scarsa nel cancro del colon-retto. Come corollario, abbiamo anche voluto valutare la relazione tra RDW e le principali variabili prognostiche note relative a questa malignità.

La nostra scoperta principale è che i pazienti con H-RDW hanno una sopravvivenza globale di 10 anni inferiore rispetto a quelli con L-RDW. È interessante notare che tale differenza non è visibile in una fase precedente del follow-up (5 anni). D’altra parte, i pazienti con livelli di H-RDW non hanno mostrato di avere una sopravvivenza più breve correlata al cancro.

Un’altra scoperta del nostro studio è che solo i pazienti con CRC in fase iniziale (stadio I) sembrano avere una sopravvivenza peggiore quando si presentano con un RDW elevato, che non sembra avere alcun impatto sulla sopravvivenza globale in stadi più avanzati.

Inoltre, il valore medio di RDW e la percentuale di pazienti con H-RDW sono risultati più elevati sia nei soggetti con maggiore profondità di invasione tumorale (stadio T) sia negli stadi TNM complessivi più avanzati (p = 0,049). Inoltre l’età ed il colon aumentati rispetto al cancro rettale sono stati trovati per correlare con i valori più alti di RDW. Inoltre, H-RDW è stato osservato più frequentemente nelle resezioni non curative. Nessuna associazione è stata presente tra H-RDW e genere, coinvolgimento nodale, presenza di metastasi sistemiche, tipo istologico e classificazione tumorale.

A prima vista, può sembrare che RDW abbia un’associazione piuttosto spuria con la sopravvivenza nel cancro del colon-retto. Per interpretare questi risultati, dovrebbero essere fatte alcune considerazioni attente sulla relazione tra cancro, infiammazione e cambiamenti di RDW.

Zhang et al.21, in una coorte di 625 pazienti con cancro del retto sottoposti a resezioni curative senza precedente trattamento neoadiuvante, trovato H-RDW per essere associato con più poveri sopravvivenza globale e libera da malattia. Nell’analisi multivariata, hanno anche scoperto che RDW è un fattore prognostico indipendente di scarsa sopravvivenza libera da malattia. Li et al.22, in un’analisi retrospettiva di 168 pazienti con cancro colo-rettale, ha trovato una correlazione lineare tra i livelli di RDW e sia la sopravvivenza libera da malattia a 3 e 5 anni che la sopravvivenza globale. Hanno anche scoperto che i pazienti con H-RDW avevano maggiori probabilità di avere infiltrazione sierosa, metastasi nodali e stadi TNM più alti. Canzone et al.23, in uno studio retrospettivo che ha incluso 783 pazienti con CRC, ha dimostrato che H-RDW era associato a stadi pT più elevati, stadi pM e dimensioni del tumore, nonché livelli di CEA. Non è stata trovata alcuna associazione con gli stadi pN. Nel loro studio, hanno anche dimostrato che RDW, combinato con CEA e CA19.9, ha una potenziale funzione come biomarcatore per la diagnosi e la prognosi di CRC. Anche Yang et al.20, in una piccola serie retrospettiva di 85 pazienti, ha scoperto che i pazienti con malattia CRC di stadio III e IV avevano valori più elevati di RDW rispetto ai pazienti con malattia di stadio I e II. RDW è stato anche trovato per essere più elevato negli stadi T più avanzati, stadi N e nei presenti di metastasi. Allo stesso modo, Kust et al.24, in uno studio retrospettivo su 90 pazienti con CRC, ha rilevato che l’H-RDW era associato a una sopravvivenza globale più povera. Tuttavia, H-RDW è stato un fattore prognostico negativo solo nei tumori di stadio II.

Alla luce di questi risultati, rimane da affrontare la questione se RDW sia un riflesso della massa tumorale o dell’infiammazione innescata dal cancro, o se sia il risultato di altri fattori che possono promuovere un ambiente infiammatorio in cui la crescita del cancro è facilitata.

Alcuni degli studi sopra menzionati suggerirebbero che RDW varia in relazione al carico tumorale ed è strettamente correlato ad esso. Alcuni altri studi hanno mostrato una correlazione più debole tra valori RDW e massa tumorale, per cui solo il tumore che si diffonde localmente (stadio T) piuttosto che distalmente (stadio N e M), sembra influenzare l’RDW.

Per spiegare tali discrepanze un tentativo potrebbe essere fatto considerando la fisiopatologia delle alterazioni RDW. RDW è considerato un marcatore associato infiammatorio e studi emergenti hanno suggerito che potrebbe essere un potenziale fattore per predire la mortalità complessiva in una varietà di malattie infiammatorie umane. È noto che l’infiammazione è un segno distintivo delle malignità25, 26.

Nel cancro del colon-retto, la risposta infiammatoria disregolata dovuta alla presenza di mutazioni germinali (sindrome FAP) o microbioma intestinale sembra essere responsabile del danno al DNA alla base della tumorigenesi della CRC.

Gli autori precedenti hanno fornito elegantemente una descrizione dettagliata della risposta immunitaria locale che si verifica in presenza di cancro del colon-rettale26. Tali studi, tuttavia, mostrano che la forte risposta immunitaria di una connotazione di “cellula T”, correlata a una prognosi migliore a causa di un’invasione perineurale e linfovascolare meno frequente. In altre parole, sarebbe la capacità delle cellule tumorali di “nascondersi” dalle cellule T per determinare una risposta immunitaria più debole e una prognosi peggiore di conseguenza. Il cancro colorettale diffuso ai linfonodi e agli organi distanti può essere perpetrato da cellule che hanno già acquisito la capacità di sfuggire ai meccanismi di difesa delle cellule T dell’ospite e non innescherà una risposta immunitaria e un’infiammazione dirette al cancro.

Questo può spiegare perché RDW sembra correlare meglio con il carico tumorale locale (stadio T), specialmente nelle sue fasi iniziali quando altri fattori come anemia, malnutrizione e infezione non agiscono come confondenti per i valori RDW. Dato il legame tra cancro e infiammazione, alcuni autori hanno studiato le proteine di fase acuta come marcatori biochimici nel cancro del colon-retto. La proteina C-reattiva, una nota proteina di fase acuta, ha dimostrato di avere una forte associazione “dose-risposta” con il cancro del colon-rettale27. Altri autori hanno scoperto che il basso rapporto albumina / globulina (AGR), un marker di infiammazione cronica, è un significativo predittore di mortalità nei pazienti affetti da cancro del colon-rettale28.

L’infiammazione cronica, qualunque sia l’innesco, causa una miriade di cambiamenti delle vie di segnalazione molecolari e cellulari. Alcuni di questi cambiamenti possono eventualmente tradursi in compromissione funzionale a livello di tessuto o addirittura di organo. Le alterazioni dei lignaggi del midollo osseo sono state ampiamente descritte in presenza di infiammazione acuta e cronica.

Nel contesto della CRC tuttavia, resta da capire se l’ambiente infiammatorio sopra menzionato e i marcatori molecolari ad esso associati siano un riflesso di un ambiente che favorisce la tumorigenesi o piuttosto l’effetto diretto della presenza della malignità.

Se quest’ultimo fosse vero, dovremmo osservare una correlazione coerente tra il carico tumorale e il livello di infiammazione. Nel caso di parametri correlati all’infiammazione come il rapporto neutrofili-linfociti (NLR), il rapporto piastrine-linfociti (PLR) e RDW, dovremmo notare almeno una correlazione parziale tra i loro valori con i tumori più estesi.

In realtà, questo non è invariabilmente il caso. Oltre alla mancanza di correlazione tra H-RDW e carico tumorale trovato nel nostro studio, il nostro stesso gruppo ha precedentemente analizzato altri marcatori associati infiammatori come NLR e PLR, e ha trovato l’associazione tra alti livelli di tali marcatori e la sopravvivenza complessiva e libera da malattia per essere poco convincenti2.

Un altro fattore che può spiegare tale variabilità dei risultati è la popolazione di pazienti in studio.

Gli studi in cui RDW è stato trovato per correlare al carico del tumore sono per lo più da centri orientali. È un fatto ben noto che le popolazioni orientali soffrono meno co-morbidità e sono candidati chirurgici migliori. La presenza di altre patologie nella popolazione di pazienti occidentali può influenzare il loro stato “infiammatorio” e interferire con il livello di carico-infiammazione del cancro “dose-effetto” riscontrato negli studi orientali. Ciò può significare che la mortalità complessiva dei pazienti occidentali con RDW aumentata potrebbe essere dovuta ad altri fattori non direttamente correlati alla neoplasia del colon-retto. Va ricordato che i valori RDW possono cambiare a causa di anemia da carenza di ferro, malattie infiammatorie croniche (UC e CD), malnutrizione o anche mutazione germinale che predispone al cancro del colon-retto.

Uno dei limiti degli studi nostri e di altri autori è che non vengono adeguati per questi fattori confondenti. Pertanto non si può concludere che RDW sia un fattore di rischio indipendente di scarsa sopravvivenza nei brevetti sul cancro del colon-retto.

Anche la nostra analisi di regressione Cox multivariata conferma questa affermazione. Nel nostro studio, i valori RDW alti e bassi corretti per età, sesso, posizione del tumore, intento della chirurgia e stadio TNM, non sono risultati essere un predittore indipendente della prognosi per la sopravvivenza complessiva o correlata al cancro.

In conclusione, riteniamo che RDW rappresenti un importante fattore prognostico di sopravvivenza globale.

Tuttavia, anche se sembrerebbe avere qualche valore prognostico nel cancro del colon-retto, l’ipotesi che i valori di H-RDW siano correlati con una malattia più estesa o aggressiva non dovrebbe essere fatta. È possibile che i fattori che promuovono, o sono una conseguenza di CRC, potrebbero causare modifiche ai valori RDW.

Sono necessari ulteriori studi altamente potenziati per chiarire il ruolo di RDW in ogni specifica neoplasia maligna. La presenza di molti fattori confondenti nelle coorti di questi pazienti può rendere la definizione del valore prognostico di RDW molto difficile da raggiungere.