RDW is een indicator voor heterogeniteit van het Rode bloedcelvolume en het is gebruikt bij de diagnose en differentiatie van verschillende soorten anemieën en cardiovasculaire en infectieziekten16,17,18.

recenter is gebleken dat verhoogde RDW-waarden een negatieve voorspeller zijn voor overleving bij verschillende typen maligniteiten10. Sommige auteurs hebben correlaties gemeld tussen h-RDW en verminderde overleving in long1,2, gastric13, slokdarm14, hepatocellulaire kanker12,19 en borstkanker15. Een soortgelijke correlatie lijkt ook van toepassing te zijn op colorectale kanker20,21.

met deze studie wilden we onderzoeken of hoge waarden van RDW correleerden met een slechtere overleving bij colorectale kanker. Als een corollarium wilden we ook de relatie tussen RDW en de belangrijkste bekende prognostische variabelen met betrekking tot deze maligniteit evalueren.

onze belangrijkste bevinding is dat patiënten met H-RDW een lagere 10-jarige totale overleving hebben dan patiënten met L-RDW. Interessant is dat dit verschil niet zichtbaar is in een eerder stadium van de follow-up (5 jaar). Aan de andere kant vertoonden patiënten met h-RDW-spiegels geen kortere kankergerelateerde overleving.

een andere bevinding van onze studie is dat alleen patiënten met CRC in een vroeg stadium (stadium I) een slechtere overleving lijken te hebben wanneer ze zich presenteren met een verhoogd RDW, wat geen enkele invloed leek te hebben op de totale overleving in meer gevorderde stadia.

bovendien bleken de gemiddelde RDW-waarde en het percentage patiënten met H-RDW hoger te zijn, zowel bij patiënten met een grotere invasiediepte van de tumor (T-Stadium) als bij patiënten met meer gevorderde TNM-stadia (p = 0,049). Ook verhoogde leeftijd en dikke darm in tegenstelling tot rectale kanker werden gevonden om te correleren met hogere RDW waarden. Bovendien werd H-RDW vaker waargenomen bij niet-curatieve resecties. Er was geen verband tussen H-RDW en geslacht, betrokkenheid van knooppunten, aanwezigheid van systemische metastase, histologisch type en tumorgrading.

op het eerste gezicht lijkt het erop dat RDW een nogal onechte associatie heeft met overleving bij colorectale kanker. Om deze bevindingen te interpreteren, moeten enkele zorgvuldige overwegingen worden gemaakt over de relatie tussen kanker, ontsteking en RDW veranderingen.

Zhang et al.In een cohort van 625 patiënten met rectale kanker ondergingen curatieve resecties zonder voorafgaande neoadjuvante behandeling, bleek H-RDW geassocieerd te zijn met een slechtere algehele en ziektevrije overleving. Op multivariate analyse, vonden zij RDW ook om een onafhankelijke prognostische factor van slechte ziektevrije overleving te zijn. Li et al.In een retrospectieve analyse van 168 patiënten met Colo-rectale kanker, werd een lineaire correlatie gevonden tussen RDW – spiegels en zowel 3-als 5-jaar ziektevrije en totale overleving. Ze vonden ook dat de h-RDW patiënten meer kans hadden op serosa infiltratie, nodale metastasen en hogere TNM stadia. Song et al.23, in een retrospectieve studie met 783 patiënten met CRC, toonde aan dat H-RDW geassocieerd was met hogere pT-stadia, pM-stadia, en tumorgrootte, evenals cea-niveaus. Er werd geen verband gevonden met PN-stadia. In hun studie toonden ze ook aan dat RDW, gecombineerd met CEA en CA19.9, een potentiële functie heeft als biomarker voor de diagnose en prognose van CRC. Ook Yang et al.20, in een kleine retrospectieve reeks van 85 patiënten, vonden dat patiënten met stadium III en IV CRC-ziekte hogere waarden van RDW hadden in vergelijking met patiënten met stadia I en II ziekte. RDW bleek ook hoger te zijn in meer geavanceerde t-stadia, n-stadia en in de presentaties van metastasen. Ook Kust et al.24, in een retrospectieve studie van 90 patiënten met CRC, bleek dat H-RDW werd geassocieerd met een slechtere algehele overleving. Echter, H-RDW was een negatieve prognostische factor alleen in stadium II kankers.

In het licht van deze resultaten moet nog worden onderzocht of RDW een weerspiegeling is van tumormassa of door kanker veroorzaakte ontsteking, dan wel of het het resultaat is van andere factoren die een ontstekingsmilieu kunnen bevorderen waar de groei van kanker wordt vergemakkelijkt.

sommige van de hierboven genoemde studies suggereren dat RDW varieert in relatie tot de tumorlast en het is strikt gerelateerd aan de tumorlast. Sommige andere studies toonden een zwakkere correlatie tussen RDW waarden en tumor bulk, waarbij alleen tumor verspreiden lokaal (T Stadium) in plaats van distaal (n en M stadium), lijkt de RDW te beïnvloeden.

om dergelijke discrepanties te verklaren zou een poging kunnen worden gedaan door rekening te houden met de pathofysiologie van RDW-veranderingen. RDW wordt beschouwd als een inflammatoire geassocieerde marker, en opkomende studies suggereerden dat het een potentiële factor zou kunnen zijn voor het voorspellen van de totale mortaliteit in een verscheidenheid van menselijke ontstekingsziekten. Het is bekend dat ontsteking een kenmerk is van malignancies25,26.

bij colorectale kanker blijkt dysregulated inflammatory response als gevolg van de aanwezigheid van ofwel germline mutaties (fap syndroom) of darmmicrobioom verantwoordelijk te zijn voor DNA schade aan de basis van CRC tumorigenese.

eerdere auteurs hebben elegant een gedetailleerde beschrijving gegeven van de lokale immuunrespons die optreedt in aanwezigheid van colorectale kanker26. Deze studies tonen echter aan dat de sterke immuunrespons van een ‘T-cel’ – connotatie correleerde met een betere prognose als gevolg van een minder frequente perineurale en lymfo-vasculaire invasie. Met andere woorden, het zou het vermogen van de kankercellen zijn om te ‘verbergen’ voor T-cellen om een zwakkere immuunrespons en een slechtere prognose als gevolg te bepalen. Colorectale kanker uitgespreid aan lymfeklieren en verre organen kan worden gepleegd door cellen die reeds de capaciteit hebben verworven om te ontsnappen gastheer T cel defensie mechanismen en zal niet leiden tot een kanker-gerichte immuunrespons en ontsteking.

Dit kan verklaren waarom RDW beter lijkt te correleren met de lokale tumorlast (T-Stadium), vooral in de beginfase wanneer andere factoren zoals bloedarmoede, ondervoeding en infectie niet als verstorende factor voor RDW-waarden werken. Gezien het verband tussen kanker en ontsteking, hebben sommige auteurs scherpe fase proteã nen als biochemische merkers in colorectal kanker onderzocht. Het C-reactieve eiwit, een bekend acuut faseproteïne, heeft bewezen een sterke ‘dosis-respons’ associatie met colorectale kanker27 te hebben. Andere auteurs hebben gevonden dat lage albumine/globuline ratio ‘ s (AGR), een marker van chronische ontsteking, is een belangrijke voorspeller van mortaliteit in colorectale kankerpatiënte28.

chronische ontsteking, ongeacht de trigger, veroorzaakt een groot aantal veranderingen in moleculaire en cellulaire signaalwegen. Sommige van die veranderingen kunnen zich uiteindelijk vertalen in functionele stoornissen op weefsel-of zelfs orgaanniveau. Veranderingen in beenmerglijnen zijn uitgebreid beschreven in de aanwezigheid van acute en chronische ontsteking.

in de context van CRC is het echter nog te begrijpen of het bovengenoemde inflammatoire milieu en de moleculaire merkers die ermee verbonden zijn een weerspiegeling zijn van een omgeving die tumorigenese bevordert of eerder het directe effect van de aanwezigheid van de maligniteit.

als dit laatste waar was, zouden we een consistente correlatie moeten waarnemen tussen de tumorlast en het ontstekingsniveau. In het geval van inflammatoire gerelateerde parameters zoals neutrofiel-tot-lymfocyten ratio (NLR), bloedplaatjes tot lymfocyten ratio (PLR) en RDW, moeten we merken op zijn minst een gedeeltelijke correlatie tussen hun waarden met de meer uitgebreide tumoren.

in feite is dit niet altijd het geval. Naast het gebrek aan correlatie tussen h-RDW en tumorlast die in onze studie wordt gevonden, heeft onze zelfde groep eerder andere inflammatoire geassocieerde tellers zoals NLR en PLR geanalyseerd, en vond de associatie tussen hoge niveaus van die tellers en algemene en ziektevrije overleving unconvincing2.

een andere factor die deze variabiliteit van de resultaten kan verklaren is de patiëntenpopulatie van het onderzoek.

de studies waarbij RDW werd gevonden om te correleren met de tumorlast zijn meestal afkomstig uit oostelijke centra. Het is een bekend feit dat oosterse populaties minder comorbiditeiten hebben en betere chirurgische kandidaten zijn. De aanwezigheid van andere pathologieën in de westerse patiëntenpopulatie kan hun ‘inflammatoire’ status beïnvloeden en interfereren met de ‘dosis-effect’ kanker Last-inflammatie niveau gevonden in oosterse studies. Dit kan erop wijzen dat de totale mortaliteit van westerse patiënten met verhoogde RDW het gevolg kan zijn van andere factoren die niet direct gerelateerd zijn aan de colorectale maligniteit. Het moet worden onthouden RDW waarden kunnen veranderen als gevolg van ijzerdeficiëntie bloedarmoede, chronische inflammatoire ziekten (UC en CD), ondervoeding of zelfs germline mutatie die vatbaar is voor colorectale kanker.

een van de beperkingen van onze en andere auteurs’ studies is dat ze niet zijn aangepast voor deze verstorende factoren. Daarom kan niet worden geconcludeerd dat RDW een onafhankelijke risicofactor is voor een slechte overleving in colorectale kankeroctrooien.

ook onze multivariate Cox regressieanalyse bevestigt deze stelling. In onze studie, hoge en lage RDW waarden aangepast voor leeftijd, geslacht, tumor locatie, intent van de operatie en TNM stadium, werden niet gevonden om een onafhankelijke voorspeller van prognose, noch voor algehele of kanker gerelateerde overleving.

concluderend geloven we dat RDW een belangrijke prognostische factor is voor totale overleving.

echter, ook al lijkt het enige prognostische waarde te hebben bij colorectale kanker, dient de aanname dat H-RDW waarden correleren met een meer uitgebreide of agressieve ziekte niet gemaakt te worden. Het is mogelijk dat factoren die CRC bevorderen, of een gevolg zijn van CRC, veranderingen in RDW-waarden kunnen veroorzaken.

verdere studies met een hoog vermogen zijn nodig om de rol van RDW bij elke specifieke maligniteit te verduidelijken. De aanwezigheid van vele verstorende factoren in de cohorten van deze patiënten kan de definitie van de prognostische waarde van RDW zeer moeilijk maken om te bereiken.