薬物療法群：アンジオテンシンIIアンタゴニスト、プレーン、ATCコード：C09CA03

作用機序

バルサルタンは、経口的に活性で強力で特異的なアンジオテンシンII(Ang II)受容体アンタゴニストである。 それはアンジオテンシンIIの知られていた行為に責任があるAT1受容器のサブタイプで選択式に機能します。

バルサルタンによるAT1受容体遮断後のAng IIの血漿レベルの増加は、AT1受容体の効果を相殺するように見えるブロックされていないAT2受容

バルサルタンはAT1受容体で部分的なアゴニスト活性を示さず、AT1受容体に対してAT2受容体よりもはるかに（約20,000倍）高い親和性を有する。 Valsartanはに結合するか、または心血管の規則で重要であると知られている他のホルモンの受容器かイオンチャネルを妨げると知られていません。

バルサルタンはAng IをAng IIに変換し、ブラジキニンを分解するACE（キニナーゼIIとしても知られている）を阻害しない。 ACEへの影響はなく、ブラジキニンまたはサブスタンスPの増強もないため、アンギオテンシンII拮抗薬は咳と関連する可能性は低い。 バルサルタンをACE阻害剤と比較した臨床試験では、乾いた咳の発生率は有意に（P<0.05）バルサルタンで治療された患者では、ACE阻害剤で治療された患者よりも少なかった（それぞれ2.6％対7.9％）。 ACE阻害剤療法中の乾いた咳の病歴を有する患者の臨床試験では、バルサルタンを投与された被験者の19.5％およびチアジド利尿剤を投与された被験者の19.0％が咳を経験したのに対し、ACE阻害剤で治療された患者の68.5％（P<0.05）。

臨床的有効性と安全性

最近の心筋梗塞（のみ40mg、80mgおよび160mg）

急性心筋梗塞試験（VALIANT）におけるバルサルタンは、急性心筋梗塞およびうっ血性心不全心エコー検査または心室造影血管造影によって35％）。 患者は、バルサルタン、カプトプリル、またはその両方の組み合わせに対する心筋梗塞症状の発症後12時間から10日以内に無作為化された。 平均治療期間は二年であった。 主要な評価項目は、全死因死亡までの時間であった。

バルサルタンは、心筋梗塞後の全原因死亡率を減少させるのにカプトプリルと同じくらい有効であった。 すべての原因死亡率は、バルサルタン（19.9％）、カプトプリル（19.5％）、およびバルサルタン+カプトプリル（19.3％）群で同様であった。 バルサルタンとカプトプリルを併用することは、カプトプリル単独よりもさらに利益を加えなかった。 バルサルタンとカプトプリルの間には、年齢、性別、人種、ベースライン療法または基礎疾患に基づく全原因死亡率に差はなかった。 バルサルタンはまた、心血管死亡率、心不全の入院、再発性心筋梗塞、蘇生心停止、および非致命的な脳卒中（二次複合エンドポイント）までの時間を延長し、

バルサルタンの安全性プロファイルは、心筋後梗塞設定で治療された患者の臨床経過と一致していた。 腎機能に関しては、バルサルタン治療患者の4.2％、バルサルタン+カプトプリル治療患者の4.8％、カプトプリル治療患者の3.4％で血清クレアチニンの倍増が観察された。 様々なタイプの腎機能障害による中止は、バルサルタン治療患者の1.1％、バルサルタン+カプトプリル患者の1.3％、カプトプリル患者の0.8％で起こった。 腎機能の評価は、患者の心筋梗塞後の評価に含めるべきである。

β遮断薬をバルサルタン+カプトプリル、バルサルタン単独、またはカプトプリル単独の組み合わせと一緒に投与した場合、全原因死亡率、心血管死亡率または罹患率に差はなかった。 治療に関係なく、死亡率はβ遮断薬で治療された患者群で低く、この集団における既知のβ遮断薬の利益がこの試験で維持されたことを示唆している。

心不全（40mg、80mgおよび160mgのみ）

VAL-HeFTは、LVEFによる通常の治療を受けている5,010NYHAクラスII（62％）、III（36％）およびIV（2％）心不全患者における罹患率および死亡率拡張期直径（lvidd）>2.9Cm/M2。 ベースライン療法には、ACE阻害剤（93％）、利尿薬（86％）、ジゴキシン（67％）およびβ遮断薬（36％）が含まれていた。 フォローアップの平均期間はほぼ二年であった。 Val-HeFTにおけるバルサルタンの平均一日用量は254mgであった。 すべての原因死亡率（死亡までの時間）と複合死亡率および心不全罹患率（最初の罹患までの時間）は、死亡、蘇生を伴う突然死、心不全の入院、または入院せずに静脈内変力剤または血管拡張剤を4時間以上投与することとして定義されていた。すべての原因死亡率は、バルサルタン群（19.7％）およびプラセボ群（19.4％）で類似していた（p=NS）。

すべての原因死亡率は、バルサルタン群（19.7％）およびプラセボ群（19.4％） 主な利点は27.5％（95％CI）でした。: 17-37%)最初の心不全入院までの時間のリスクの減少(13.9%対18.5%)。 プラセボを支持するように見える結果（複合死亡率および罹患率はプラセボで21.9％対バルサルタン群で25.4％であった）は、ACE阻害剤、ベータ遮断薬およびバルサルタンの三重の組み合わせを受けている患者について観察された。ACE阻害剤（n=366）を受けていない患者のサブグループでは、罹患率の利益が最大であった。

ACE阻害剤（n=366）を受けていない患者のサブグループでは、罹患率 このサブグループでは、プラセボと比較してバルサルタンで全原因死亡率が33％（95％CI：6％〜58％）有意に減少した（バルサルタン17.3％対27。1%の偽薬）および複合死亡率および罹患率の危険は44%かなり減りました（24.9%のvalsartan対42.5%の偽薬）。

β遮断薬を含まないACE阻害剤を投与された患者では、バルサルタン群（21.8％）およびプラセボ群（22.5％）ですべての原因死亡率が類似していた（P=NS）。 複合死亡率および罹患率リスクは、プラセボと比較してバルサルタンで18.3％（95％CI：8％〜28％）有意に減少した（31.0％対36.3％）。

全体的なVal-HeFT集団では、バルサルタン治療患者は、プラセボと比較して、NYHAクラス、および呼吸困難、疲労、浮腫およびralesを含む心不全の徴候および症状 バルサルタンで治療された患者は、プラセボよりもエンドポイントでのベースラインからの心不全の生活の質スコアのミネソタの生活の変化によ バルサルタン治療患者の駆出率は有意に増加し，ＬＶＩＤＤはプラセボと比較してエンドポイントでベースラインから有意に減少した。

高血圧（80mg、160mgおよび320mgのみ）

高血圧患者へのバルサルタンの投与は、脈拍数に影響を与えることなく血圧を低下させる。

ほとんどの患者では、単回経口投与後、降圧活性の発症は2時間以内に起こり、血圧のピーク低下は4-6時間以内に達成される。 降圧効果は、投与後24時間にわたって持続する。 繰り返された投薬の間に、抗高血圧薬の効果は2週以内に大幅にあり、最高の効果は4週以内に達成され、長期療法の間に持続します。 Hydrochlorothiazideと組み合わせると、血圧の有意なさらなる低下が達成される。

バルサルタンの突然の離脱は、リバウンド高血圧または他の有害な臨床事象と関連していない。

2型糖尿病および微量アルブミン尿症の高血圧患者では、バルサルタンはアルブミンの尿中排泄を減少させることが示されている。 マルバル（バルサルタンによるマイクロアルブミン尿減少）研究では、バルサルタン（80-160mg/od）対アムロジピン（5-10mg/od）による尿中アルブミン排泄（UAE）の減少を評価し、332型2糖尿病患者（平均年齢：58歳、男性265人）におけるマイクロアルブミン尿（バルサルタン：58μ g/分、アムロジピン：55.4μ g/分）、正常または高血圧および腎機能の保存（血中クレアチニン<120μ mol/l)。 24週で、uaeはバルサルタンで42％（-24.2μ g/分、95％CI：-40.4～-19.1）減少し（p<0.001）、約3％（-1.5μ g/分、95％CI：-40.4～-19.1）、約3％（-1.5μ g/分、95％CI：-40.4～-19.1）、約3％（-1.5μ g/分、95％CI：-40.4～7μ g/分;95%CI:-5.6～14.9)両群で血圧低下率は同様であるにもかかわらず、アムロジピンを用いた。

蛋白尿のディオバン減少（ドロップ）研究は、さらに391型糖尿病の高血圧患者（BP=150/88mmHg）におけるUAEの減少におけるバルサルタンの有効性を調べた2、アルブミン尿平均=102μ g/分;20-700μ g/分）および保存された腎機能（平均血清クレアチニン=80μ mol/l）。 患者は、バルサルタンの3用量（160、320および640mg/od）のいずれかに無作為化され、30週間治療された。 この研究の目的は、2型糖尿病の高血圧患者におけるUAEを減少させるためのバルサルタンの最適用量を決定することであった。 30週で、UAEの変化率は、バルサルタン160mg（95％CI：22〜47％）でベースラインから36％、バルサルタン320mg（95％CI：31〜54％）で44％有意に減少した。 バルサルタンの160-320mgは、2型糖尿病の高血圧患者においてUAEにおいて臨床的に関連する減少を生じたと結論された。

二つの大規模なランダム化比較試験（ONTARGET（進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験と組み合わせて）とVAネフロン-D（

目標は、心臓血管疾患または脳血管疾患の既往歴、または2型糖尿病の患者で実施された研究であり、末期臓器損傷の証拠を伴う。 VAネフロン-Dは、2型糖尿病および糖尿病性腎症の患者を対象とした研究であった。

これらの研究では、腎および/または心血管の転帰および死亡率に有意な有益な効果は示されておらず、単剤療法と比較して高カリウム血症、急性腎 それらの同様の薬力学的特性を考えると、これらの結果は、他のACE阻害剤およびアンジオテンシンII受容体遮断薬にも関連する。したがって、ACE阻害剤およびアンギオテンシンII受容体遮断薬は、糖尿病性腎症の患者に同時に使用すべきではない。

ACE阻害剤およびアンギオテンシンII受容体遮断薬は、糖尿病性腎症

高度（心血管および腎臓病のエンドポイントを使用して2型糖尿病のAliskiren試験）は、2型糖尿病および慢性腎臓病、心血管疾患、またはその両方の患者にACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体遮断薬の標準治療にaliskirenを添加することの利点を試験するために設計された研究であった。 この研究は、有害な転帰のリスクが増加したため、早期に終了した。 心血管死亡および脳卒中は、プラセボ群よりもアリスキレン群で数値的により頻繁であり、有害事象および重篤な有害事象（高カリウム血症、低血圧および腎機能障害）は、プラセボ群よりもアリスキレン群でより頻繁に報告された。

小児人口

高血圧

バルサルタンの抗高血圧効果は、561歳から6歳未満までの小児患者と165歳から1歳までの小児患者における四無作為化、二重盲検臨床試験で評価されている。 腎臓および尿の無秩序および肥満はこれらの調査に登録した子供の高血圧に可能性としては貢献する共通の根本的な病状でした。

6歳以上の小児における臨床経験

261人の高血圧小児患者を含む臨床研究では、6-16歳の患者は、<35kgの患者は毎日10、40または80mgのバルサルタン錠剤（低用量、中用量、高用量）を受け、35kgの患者は毎日20、80、および160mgのバルサルタン錠剤（低用量、中用量、高用量）を受けた。、中用量および高用量）。 2週間の終わりに、バルサルタンは、用量依存的に収縮期および拡張期血圧の両方を低下させた。 全体的に、バルサルタン（低、中、高）の三つの用量レベルは、それぞれ、ベースラインから8、10、12mm Hgによって収縮期血圧を有意に低下させた。 患者はバルサルタンの同じ線量を受け取り続けるために再無作為化されるか、または偽薬に転換されました。 バルサルタンの中用量および高用量を受け続けた患者では、トラフでの収縮期血圧は、プラセボ治療を受けた患者よりも-4および-7mm Hg低かった。 バルサルタンの低用量を受けている患者では、トラフでの収縮期血圧は、プラセボ治療を受けた患者のそれと同様であった。 全体的に、バルサルタンの用量依存的降圧効果は、すべての人口統計学的サブグループにわたって一貫していた。

300人の高血圧性小児患者6-18歳未満を含む第二の臨床試験では、適格な患者を無作為化してバルサルタンまたはエナラプリル錠を12週間投与した。 体重が≥18kgと<35kgの子供には、バルサルタン80mgまたはエナラプリル10mgを投与しました; ≥35kgと<80kgの間のものはバルサルタン160mgまたはエナラプリル20mgを受け、≥80kgのものはバルサルタン320mgまたはエナラプリル40mgを受けた。 収縮期血圧の低下は、バルサルタン（15mmHg）およびエナラプリル（14mmhg）を受けた患者で同等であった（非劣性p値<0.0001）。 一貫した結果は、それぞれバルサルタンとエナラプリルと9.1mmHgと8.5mmHgの減少と拡張期血圧のために観察されました。

150人の小児高血圧患者6-17歳を対象とした第三のオープンラベル臨床研究では、適格患者（年齢、性別、身長の収縮期BP≥95パーセンタイル）は、安全性と忍容性を評価するために18ヶ月間バルサルタンを受けた。 この研究に参加している150人の患者のうち、41人の患者はまた、付随する抗高血圧薬を受けた。 患者は、開始用量および維持用量のために体重カテゴリーに基づいて投与された。 体重が≥18〜<35kg、≥35〜<80kgおよび≥80〜<160kgの患者は、40mg、80mgおよび160mgを受け、用量は1週間後にそれぞれ80mg、160mgおよび320mgに滴定された。….. 登録された患者の半分（50.0％、n=75）は、Ckdステージ2（GFR60〜89mL/分/1.73m2）またはステージ3（GFR30〜59mL/分/1.73m2）を有する患者の29.3％（44）を有するCKDを有していた。 収縮期血圧の平均低下は、すべての患者で14.9mmHg（ベースライン133.5mmHg）、CKD患者で18.4mmHg（ベースライン131.9mmHg）および11であった。CKDのない患者では5mmHg（ベースライン135.1mmHg）。 全体的な血圧コントロールを達成した患者の割合（収縮期および拡張期血圧の両方<95百分位）は、CKD群（79.5％）で非CKD群（72.2％）と比較してわずかに高かった。

6歳未満の小児における臨床経験

291歳の1-5歳の患者において三つの臨床試験が行われた。 これらの研究には、1歳未満の子供は登録されていませんでした。

90人の患者の最初の研究では、用量反応は実証されなかったが、75人の患者の第二の研究では、より高い用量のバルサルタンはより大きな血圧低下と関連していた。

第三の研究は、6週間、無作為化二重盲検試験であり、高血圧を有する1-5歳の小児126人におけるバルサルタンの用量応答を評価し、CKDの有無にかかわらず、0.25mg/kgまたは4mg/kg体重のいずれかに無作為化した。 エンドポイントでは、バルサルタン0と比較してバルサルタン4.0mg/kgでの平均収縮期血圧（MSBP）/平均拡張期血圧（MDBP）の低下。25mg/kgは、それぞれ8.5/6.8mmHgおよび4.1/0.3mmHgであった（p=0.0157/p<0.0001）。 同様に、ckdサブグループはまた、バルサルタン4.0mg/kgによるMSBP/MDBPの減少を0.25mg/kgと比較して示した（9.2/6.5mmHg対1.2/+1.3mmHg）。

欧州医薬品庁は、最近の心筋梗塞後の心不全および心不全における小児人口のすべてのサブセットにおいて、バルサルタンを用いた研究の結果を提出する義務を放棄した。 小児の使用に関する情報については、セクション4.2を参照してください。