CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Β受容体部位へのアクセスがプロプラノロールによってブロックされると、βアドレナリン作動性刺激に対するクロノトロピック、変力性、および血管拡張反応が比例して減少する。 Β遮断に必要な用量よりも大きい用量では、プロプラノロールはまた、心臓活動電位に影響を与えるキニジン様または麻酔様の膜作用を発揮する。 不整脈の治療における膜作用の意義は不明である。

作用機序

プロプラノロールの効果は、β-アドレナリン作動性受容体の選択的遮断によるものであり、α-アドレナリン作動性応答はそのまま ベータ受容器の2つのよく特徴付けられたサブタイプがあります（beta1およびbeta2）;propranololは両方のサブタイプと均等に相互に作用しています。 Β1-アドレナリン作動性受容体は、主に心臓に見出される。 心臓β1-アドレナリン作動性受容体の遮断は、正常および異所性ペースメーカー細胞の活性の低下およびA-V結節伝導速度の低下をもたらす。 これらの作用はすべて、不整脈の間の抗不整脈活性および心室速度の制御に寄与し得る。 心臓β1-アドレナリン作動性受容体の遮断はまた、心筋収縮力を減少させ、心臓予備力が最小の患者において心臓代償不全を引き起こす可能性があ

Beta2-アドレナリン作動性受容体は、主に平滑筋-血管、気管支、胃腸および泌尿生殖器に見出される。 これらの受容体の遮断は収縮をもたらす。 臨床的に、プロプラノロールは、喘息および肺気腫などの閉塞性肺疾患を有する患者の呼吸器症状を悪化させる可能性がある（禁忌および警告を参照）。

プロプラノロールのβブロッキング効果は、そのS（-）鏡像異性体に起因する。

薬物動態および薬物代謝

分布

プロプラノロールは、5-10分の分布半減期（t≤α）および約4-5L/kgの分布容積を有する。 循環のプロプラノロールのおよそ90%は血しょう蛋白質に区切られます。 結合は鏡像異性体選択的である。 S-異性体はα1糖タンパク質に優先的に結合し、R-異性体はアルブミンに優先的に結合する。

代謝および排除

除去半減期（T≤β）は2〜5.5時間である。 Propranololは尿で現われるほとんどの代謝物質と広く新陳代謝します。 主な代謝産物には、プロプラノロールグルクロニド、ナフチルオキシ乳酸、グルクロン酸および4-ヒドロキシプロプラノロールの硫酸抱合体が含まれる。 単回投与の静脈内投与に続いて、側鎖酸化生成物は代謝産物の約40％を占め、直接結合生成物は代謝産物の約45-50％を占め、環酸化生成物は代謝産物の約10-15％を占める。 これらのうち、一次環酸化生成物（4-ヒドロキシプロプラノロール）のみがβ-アドレナリン作動性受容体遮断活性を有する。

In vitro研究では、プロプラノロールの芳香族ヒドロキシル化は、主に多型CYP2D6によって触媒されることが示されている。 側鎖酸化は、主にCYP1A2によって、ある程度CYP2D6によって媒介される。 4-ヒドロキシプロプラノロールは、CYP2D6の弱い阻害剤である。

薬力学

プロプラノロール濃度が増加するにつれて、運動誘発性頻脈（n=6正常なボランティア）の減少によって証明されるように、そのベータブロ

特別集団

小児

プロプラノロールの薬物動態は、18歳未満の患者では調査されていない。 Propranololの注入は小児科の患者の心臓不整脈の処置のために推薦されません。

高齢者

プロプラノロール血漿濃度の上昇、より長い平均除去半減期（254対152分）、および全身クリアランスの減少（8対13mL/kg/分）は、若い被験者と比較して高齢者で観察されている。 しかし，見かけの分布量は高齢者と若年者で同様であると思われる。 これらの所見は，高齢患者にはプロプラノロール注射の用量調整が必要であることを示唆している（注意事項を参照）。

性別

静脈内投与されたプロプラノロールは、5人の女性と6人の男性で評価されました。 体重を調整した場合、排除半減期、分布量、タンパク質結合、または全身クリアランスに性別に関連した差はなかった。静脈内投与されたプロプラノロールの研究では、肥満の被験者は、非肥満の被験者よりも高いAUC（161対109hr·μ g/L）および低い総クリアランスを有していた。

肥満

非肥満の被験者よりも高いAUC（161対109hr*μ g/l）および低い総クリアランスを有していた。 プロプラノロール血しょう蛋白結合は両群で類似していた。

腎不全

プロプラノロールおよびその代謝産物の薬物動態は、静脈内および経口経路を介してプロプラノロール投与後、腎機能の程度が異なる15 健常者と比較した場合、腎障害の増加した患者では、プロプラノロール複合体の糞便排excretionの増加が観察された。 プロプラノロールはまた、慢性腎不全の5人の患者、定期的な透析の6人の患者、およびプロプラノロールの40mgの単回経口投与に続いて5人の健常者で評価された。 慢性腎不全群におけるプロプラノロールのピーク血漿濃度（Cmax）は、透析患者（47ng/mL）および健常者（26ng/mL）で観察されたものよりも2-3倍高かった（161ng/mL）。 プロプラノロール血しょうクリアランスは慢性腎不全患者でも減少した。

慢性腎不全は、肝シトクロムP450活性のダウンレギュレーションを介した薬物代謝の減少と関連している。

肝不全

プロプラノロールは肝臓によって広範囲に代謝される。 肝硬変を含む慢性肝疾患を有する6人の正常な被験者および20人の患者で実施された研究では、40mgのR-プロプラノロールを静脈内投与した。 正常な主題と比較されて、慢性の肝臓病の患者はpropranololの整理、配分の増加された容積、減らされた蛋白質結合および半減期のかなりの変化を減らしました。 注意はpropranololがこの人口で使用されるとき運動されるべきです。 肝不全の患者における静脈内プロプラノロールの用量を低下させることを考慮する必要がある（注意事項を参照）。

甲状腺機能障害

甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症の患者では、対応する甲状腺機能低下症の状態と比較して薬物動態学的変化は観察されなかった。 薬物動態学的所見に基づくいずれの患者集団においても投与量の調整は必要ではないと思われる。

薬物相互作用

シトクロムP-450酵素の基質、阻害剤または誘導剤との相互作用

プロプラノロールの代謝はシトクロムP-450系（CYP2D6、1A2、2C19）に複数の経路を含むため、これらの経路の一つ以上の活性（誘導または阻害）によって代謝される薬物とプロプラノロールの投与は、臨床的に関連する薬物相互作用につながる可能性がある（注意事項を参照：薬物相互作用を参照）。相互作用）。

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. オメプラゾールとの相互作用は認められなかった。

肝薬物代謝の誘導剤

プロプラノロールの血中濃度は、リファンピンやエタノールなどの誘導剤を用いたプロプラノロールの投与によって低下する可能性がある。 喫煙はまた肝臓の新陳代謝を引き起こし、100%まで減らされた血しょう集中に終ってpropranololの整理を、増加するために示されていました。

心血管薬

抗不整脈薬

プロプラノロールの同時投与により、プロパフェノンのAUCは200％以上増加する。

プロプラノロールの代謝は、キニジンの同時投与によって減少し、2-3倍の血中濃度およびより大きなβ遮断をもたらす。

リドカインの代謝は、プロプラノロールの同時投与によって阻害され、その結果、リドカイン濃度が25％増加する。

カルシウムチャネルブロッカー

プロプラノロールの平均CmaxおよびAUCは、ニソルジピンの同時投与によってそれぞれ50％および30％、ニカルジピンの同時投与によって80％および47％増加する。

ニフェジピンのCmaxおよびAUCの平均値は、プロプラノロールの同時投与によって、それぞれ64％および79％増加する。

プロプラノロールは、ベラパミルおよびノルベラパミルの薬物動態に影響を与えない。 Verapamilはpropranololの薬物動態に影響を与えません。

非心血管薬

片頭痛薬

ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンをプロプラノロールで投与すると、ゾルミトリプタン（AUCが56％増加し、Cmaxが37％増加した）またはリザトリプタン（AUCおよびCmaxがそれぞれ67％および75％増加した）の濃度が増加した。

テオフィリン

テオフィリンとプロプラノロールとの同時投与は、テオフィリンクリアランスを33％から52％減少させる。

ベンゾジアゼピン

プロプラノロールは、ジアゼパムの代謝を阻害し、ジアゼパムおよびその代謝産物の濃度を増加させることができる。 ジアゼパムは、プロプラノロールの薬物動態を変化させない。

オキサゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム、およびアルプラゾラムの薬物動態は、プロプラノロールの同時投与によって影響されない。

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. 水酸化アルミニウムゲル（1200mg）との同時投与は、プロプラノロール濃度の50％の減少をもたらした。

メトクロプラミドとプロプラノロールとの同時投与は、プロプラノロールの薬物動態に有意な影響を及ぼさなかった。

脂質低下薬

コレステラミンまたはコレスチポルとプロプラノロールとの同時投与は、プロプラノロール濃度の50％までの減少をもたらした。

プロプラノロールとロバスタチンまたはプラバスタチンとの同時投与は、両方のAUCを20％から25％減少させたが、それらの薬力学を変化させなかった。 プロプラノロールはフルバスタチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

ワルファリン

プロプラノロールとワルファリンの併用投与は、ワルファリンの生物学的利用能を増加させ、プロトロンビン時間を増加させることが示されている。

臨床研究

上室（n=145）、心室（n=69）、または両方（n=11）arrythmiasジギタリス耐性を有する一連の225人の患者において、塩酸プロプラノロールを単回投与し、平均1-5mg。 上室性不整脈（一般に洞性または心房性頻脈を有する患者）の約四分の一は、正常な洞調律に戻った。 約半分は、心室率の低下または発作発作の頻度または重症度の減少のいずれかによって改善された症状を有していた。

心室性不整脈の患者（一般にPvcが頻繁な患者）の約半分は、正常な洞調律に戻ったか、または心室率の低下に反応した。

心室性不整脈の患者（一般にPvcが頻

同様の所見は、心房細動（n=16）、洞性頻脈（n=5）、および多巣性心室期外収縮（n=9）を有する一連のバントゥ患者で見られた。

別のシリーズでは、ジギタリス関連頻脈性不整脈を有する7人の8人の患者は、プロプラノロール静脈内投与後に心室速度が低下した。 同様に限られた臨床経験は静脈内のpropranololがWolff-Parkinson-Whiteシンドロームまたはthyrotoxicosisと関連付けられる頻脈の患者の心室率を遅らせることを示しました。

活動の開始は、通常、五分以内です。