臨床薬理学

行為のメカニズム

Selexipagは構造的にfromprostacyclinの口頭プロスタサイクリンの受容器（IPの受容器）のアゴニストです。 セレキシパグはカルボキシルエステラーゼ1によって加水分解され、セレキシパグほど強力な約37倍の活性代謝産物が得られる。 Selexipagおよび活動的な代謝物質は他のプロスタノイドの受容器対IPの受容器（EP1-4、DP、FPおよびTP）のためにselectiveforです。

薬力学

心臓電気生理学

一日二回1600mcgの最大許容用量では、selexipagは臨床的に関連する程度までQTintervalを延長しません。

血小板凝集

selexipagとその活性代謝産物の両方が、それぞれ5.5μ mと0.21μ mのIC50を用いてin vitroで血小板凝集の濃度依存的阻害を引き起こした。 しかし、臨床的に関連する濃度では、400mcgから1800mcgまでの健常者におけるセレキシパグの複数回投与を毎日二回見たように、血小板凝集試験パラメータに

肺血行動態

第2相臨床試験では、PAH WHO機能クラスII–IIIおよび付随してエンドセリン受容体（ERAs）および/またはホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害剤を受けている患者における17週間の治療後の血行動態変数を評価した。 個々に許容される用量（200mcgから800mcgまでの1日2回の増分）に滴定するselexipag患者（N=33）は、プラセボ（n=10）と比較して、肺血管抵抗の統計的に有意な平均減少30.3％（95％信頼区間-44.7％、-12.2％）および心臓指数（治療効果の中央値）の0.41L/分/m2（95％CI0.10、0.71）の増加を達成した（n=10）。…..

薬物相互作用

健常者を対象とした研究では、selexipag（一日二回400mcg）は、国際正規化比に対するワルファリンの薬理力学的効果に影響を与えなかった。

薬物動態

selexipagおよびその活性代謝産物の薬物動態は、主にhealthysubjectsで研究されている。 Selexipagおよび活性代謝産物の薬物動態は、単回および複数回投与後、800mcgの単回投与まで用量比例し、1日二回1800mcgまでのmultipledosesであった。健康な被験者では、定常状態での曝露（dosinginterval、AUC上の曲線下の面積）の被験者間変動性は、selexipagおよび活性代謝産物のそれぞれ43％および39％であった。

健康な被験者 曝露における被験者内変動は、それぞれselexipagおよびactivemetaboliteの24％および19％であった。

pah患者およびhealthysubjectsにおける定常状態でのselexipagおよび活性代謝産物への曝露は類似していた。 セレキシパグおよびPAHpatientsの活性代謝産物の薬物動態は、疾患の重症度に影響されず、時間とともに変化しなかった。

健常者およびPAH患者の両方において、経口投与後、定常状態での活性代謝物への曝露は、selexipagの約3-4倍である。 Activemetaboliteへの露出は健常者のsameintravenous線量と比較される経口投与の後でより高いおよそ30%です。

吸収

selexipagの絶対的な生物学的利用能は約49％である。 経口投与時に、selexipagおよびその活性代謝産物の最大観察血漿濃度に達するそれぞれ約1-3時間および3-4時間以内に。

食物の存在下では、selexipagの吸収が延長され、遅延時間topeak濃度（Tmax）および-30％低いピーク血漿濃度（Cmax）が得られた。 セレキシパグおよび活性代謝産物（AUC）への曝露は、食物の存在下で有意に変化しなかった。

分布

定常状態でのselexipagの分布量は11.7Lである

Selexipagおよびその活性代謝産物は、血漿タンパク質に高度に結合している（アルブミンおよびalpha1酸糖タンパク質と同程度に約99％）。

代謝

セレキシパグは、カルボン酸エステル酵素によって肝臓および腸内でその活性代謝産物（遊離カルボン酸）に加水分解される。 CYP2C8によって主にそしてより小さいextentby CYP3A4に触媒作用を及ぼされる酸化新陳代謝はhydroxylatedおよびdealkylatedプロダクトの形成をもたらします。 UGT1A3およびugt2b7は活動的な代謝物質のglucuronidationにかかわります。 Activemetaboliteを除いて、人間血しょうの循環の代謝物質のどれも総drugrelatedmaterialの3%を超過しません。

排除

selexipagの排除は、主に代謝を介して行われ、平均終末半減期は0.8-2.5時間である。 活性代謝物の末端半減期は6.2-13.5時間である。 Theeffective半減期が3-4時間の範囲にあることを提案する毎日の繰り返しの管理に活動的な代謝物質のminimalaccumulationが二度あります。 Selexipagの総ボディ整理は17.9L/hourである。

排泄

放射性標識selexipagを有する健常者を対象とした研究では、放射性薬物物質の約93％が糞便中で排除され、尿中ではわずか12％であった。 セレキシパグもその活性代謝物も尿中に見出された。

特定の集団

セレキシパガおよびその活性代謝産物の薬物動態に対する性別、人種、年齢または体重の臨床的に関連する影響は、健常者またはPAH

年齢

薬物動態変数（CmaxおよびAUC）は、75歳までの成人および高齢者の被験者で同様であった。 ＰＡＨ患者におけるセレキシパグおよび活性代謝物の薬物動態に対する年齢の影響はなかった。

肝障害

軽度（Child-PughクラスA）または中等度（Child-PughクラスB）肝障害を有する被験者では、selexipagへの曝露は健常者で見られる2倍および4倍であった。 セレキシパグの活性代謝物への暴露は、軽度の肝障害を有する被験者ではほとんど変わらず、中等度の肝障害を有する被験者では倍増した。

肝障害を有する被験者における研究からのデータの薬物動態モデリングに基づいて、中等度の肝障害を有する被験者（Child-PughクラスB）における定常状態 これらの患者の定常状態のselexipagへの露出は一度毎日の養生法をreceivinga健康な主題で見られるおよそ2倍であると予測されます二度毎日の養生法をreceivinga。

腎障害

セレキシパグおよびその活性代謝産物への暴露（最大血漿濃度および血漿濃度-時間曲線下の面積）の40-70％の増加は、重度の腎障害（推定糸球体濾過率≥15mL/分/1.73m2および<30ml/分/1.73m2）で観察された。

薬物相互作用研究

In Vitro研究

セレキシパグはカルボキシルエステラーゼによって活性代謝産物に加水分解される。 Selexipagおよびactivemetaboliteは両方CYP2C8によってそしてより小さい程度bycyp3a4に酸化新陳代謝を主に経ます。 活性代謝物のグルクロン化は、UGT1A3およびUGT2B7によって触媒される。Selexipagおよびその活性代謝産物は、OATP1B1およびOATP1B3の基質である。 セレキシパグはＰ-ｇ ｐの基質であり，活性代謝物は乳癌耐性蛋白質（ＢＣＲＰ）のトランスポーターの基質である。

Selexipagおよびその活性代謝産物は、シトクロムP450酵素を阻害または誘導せず、臨床的に関連する濃度でタンパク質を輸送する。

セレキシパグまたはその活性代謝物への曝露に対するCYP2C8の中等度の阻害剤の効果研究されていない。 中程度のCYP2C8阻害剤との併用投与は、selexipagおよびその活性代謝産物への曝露の有意な増加につながる。

in vivoでの薬物相互作用研究の結果を図1および図2に示します。

図1: UPTRAVIとその活性代謝産物に対する他の薬物の効果

*GRIPHONからのERAとPDE-5阻害剤データ。

臨床研究h4pahの進行に対するselexipagの効果は、無症候性（who機能クラスi、Ii、III、およびiv）Pahを有する1156人の患者における多施設、二重盲検、プラセボ対照、並列群、イベントドリブン研究（griphon）で実証された。 患者はプラセボ（N=582）またはUPTRAVI（n=574）のいずれかに無作為化された。 用量は、一日二回to1600mcgまでの最高許容用量に一日二回200mcgの増分によってinweekly間隔を増加させました。

主な研究エンドポイントは、a）死亡、b）PAHの入院、c）肺移植、またはバルーン心房中隔切開術の必要性を生じるPAHの悪化、d）非経口プロスタノイド療法または慢性酸素療法の開始、またはE）6WDのベースラインから15％の減少に基づく他の疾患の進行に加え、機能性クラスまたは追加のPAH特異的治療の必要性の悪化であった。

平均年齢は48歳で、患者の大部分は白人（65％）と女性（80％）であった。 ほぼすべての患者は、ベースラインでWHO機能クラスIIおよびIIIであった。

特発性または遺伝性PAHは、研究集団（58％）で最も一般的な病因であり、続いて結合組織疾患に関連するPAH（29％）、修復されたシャント（10％）、薬物および毒素（2％）、およびHIV（1％）を伴う先天性心疾患に関連するPAHが続いた。

ベースラインでは、登録された患者の大部分（80％）は、アネンドセリン受容体拮抗薬（15％）、PDE-5阻害剤（32％）、またはその両方（33％）の安定した用量で治療されていた。

selexipagの患者は、200-400mcg（23％）、600-1000mcg（31％）および1200-1600mcg（43％）の群内で用量を達成した。UPTRAVIによる治療は、プラセボと比較して、主要エンドポイントイベントの発生の40％の減少（99％CI：22〜54％、両面対数rankp値<0.0001）をもたらした（表2、図3）。 UPTRAVIの有益な効果は、主にPAHの入院率の低下および他の疾患進行事象の減少に起因していた（表2）。 UPTRAVIの観察された利点は患者が彼らの最も高い容認された線量にwaretitratedとき達成された線量にもかかわらず類似していました。

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

• PAHが悪化し、肺移植またはバルーン心房中隔切開術が必要になる

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
1	0.2	2	0.3

selexipagグループの過剰な死亡数が薬物関連であるかどうかは知られていません。

図4A、B、およびCは、PAH（A）、他の疾患の進行（B）、および死亡（C）の入院の主要エンドポイント成分の最初のイベント分析までの時間を示しています—一次エンドポイントイベントの7日後にすべて打ち切りました（プラセボの多くの患者がこの時点でopen-labelUPTRAVIに移行したため）。

図4GRIPHONの最初のエンドポイントとしてのPahの入院

図4B疾患griphonの最初のエンドポイントとしての進行

図4c griphonの最初のエンドポイントとしての死

UPTRAVIの治療効果は、バックグラウンドPAH療法（すなわち、ERA、PDE-5i、両方、またはbackgroundtherapyなし）に関係なく一貫していた（図5）。

図5グリフォンにおけるプライマリエンドポイントのサブグループ分析

注: 人種グループ”その他”は、人口が30未満であるため、分析には表示されません。 EU=事象を有するUPTRAVI患者の数、NU=UPTRAVIに無作為化された患者の数、EP=事象を有するプラセボ患者の数、NP=プラセボに無作為化された患者の数、HR=ハザード比、CI=信頼区間、二乗の大きさは、サブグループ内の患者の数を表す。

注：上の図は、ベースライン特性であり、すべてが事前に指定されたさまざまなサブグループでの効果を示しています。 示されている99%信頼限界は、いくつの比較が行われたかを考慮に入れておらず、他のすべての因子の調整後の特定の因子の効果を反映していません。 グループ間の見かけの均質性または異質性は、過度に解釈されるべきではない。

徒歩6分距離（6WD）

運動能力は、二次エンドポイントとして評価しました。 トラフ（すなわち、投与後約12時間）で測定された6MWDにおけるbaselineto第26週からの絶対変化の中央値は、プラセボ群では+4メートル、uptraviでは-9メートルであった。 これにより、プラセボ補正された治療効果は12メートル（99％CI：1、24メートル、両面p=0.005）となった。