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Vorapaxar:The Drug and its Applications

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Editor’s Note:Dr.Tricociによるこの記事は、血管リスク低減におけるvorapaxarの適応を支持する重要な研究の優れた包括的な要約であり、プロテアーゼ活性化受容体1血小板/トロンビン阻害剤薬物クラスに関する一般的なコメントである。 私はあなたがその点でこれが優れた参照源であることを見つけると信じています。 ジョージ-W- Vetrovec,MD,MACC

はじめに

急性冠症候群（ACS）および冠動脈ステント後の患者における抗血小板療法および二重抗血小板療法の使用の進歩にもかかわらず、再発 現在の抗血小板療法は、主にアスピリンとP2Y12アデノシン二リン酸受容体拮抗薬に基づいています。1アスピリンはトロンボキサンA2の形成およびこうしてトロンボキサンA2仲介された血小板の活発化を妨げる不可逆COX-1抑制剤です。2P2Y12アンタゴニストは、血小板の活性化の増幅をもたらす重要なメディエーターである血小板に対するアデノシン二リン酸の効果を阻害する。2複数の血小板活性化経路の同時阻害は、アテローム血栓性イベントを減少させるのに有効であると考えられている;したがって、血小板阻害剤の追加の標的は、さらに標準的な抗血小板療法に加えて、心血管（CV）イベントを減少させるために検討されている。

トロンビンは、ナノモル濃度で作用し、ヒトにおけるトロンビンと血小板との相互作用は、プロテアーゼ活性化受容体（PAR）-1およびPAR-4受容体によって媒介されるため、知られている最も強力な血小板活性化剤である。3PAR-1はトロンビンの低い集中によって活動化させるので主要なトロンビンの受容器として考慮されます。2Vorapaxar、受容器のための高い類縁の口頭、有効で、選択的な、競争のPAR-1反対者は、心筋梗塞(MI)の歴史の患者のthrombotic CVのでき事の減少のために、米国およびヨーロッパで、承認された最初のPAR-1反対者(米国およびヨーロッパ)および末梢動脈疾患(PAD)(米国)打撃または一過性虚血性攻撃(TIA)の歴史のない。 Vorapaxarは前臨床調査でトロンビン仲介された血小板の活発化を禁じるために示されていましたが、他のアゴニスト、凝固の滝、または出血の時間による血小板4vorapaxarの開発は、PAR-1阻害が出血の有意な増加なしに虚血性事象を減少させるという仮説に依存していた。 第III相臨床試験の結果は、PAR-1阻害が虚血性事象を減少させる実行可能なメカニズムであるが、コストが出血リスクを増加させることを確認した。5,6

Vorapaxarを用いた第III相試験

Vorapaxarは、二つの大きな第III相無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験で研究されました。 第一に、トレーサー（急性冠症候群の臨床事象低減のためのトロンビン受容体アンタゴニスト）試験は、非STセグメント上昇（NSTE）ACSにおけるvorapaxarの使用に対処した。6第二に、TRA2°P-TIMI50（アテローム性動脈硬化症の患者における心臓発作および脳卒中の予防におけるVorapaxarの効果を評価するための試験-心筋梗塞における血栓溶解）は、最近のMI、PAD、または最近の脳卒中の患者におけるアテローム血栓性イベントの二次予防におけるvorapaxarを評価した。特に、両方の研究において、vorapaxarは、主にアスピリンおよびクロピドグレルを含む標準ケアの上に”アドオン”療法として評価された。 したがって、結果はトリプル抗血小板療法のコンテキストを反映しています。

以下はTRA2°P-TIMI50からの重要なポイントのリストです:5

  • 合計26,499人の患者が無作為化された。 彼らは3つの異なる集団を構成しました：最近のMI（2週間から12ヶ月）、PAD、または最近の脳卒中（2週間から12ヶ月）。
  • 患者は、ケアの標準に加えて、一日一回vorapaxar2.5mg（負荷用量なし）またはプラセボを受けるために無作為化されました。 患者は30ヶ月の中央値のために続いた。
  • MI後の患者の78％は、ほぼすべての症例において、チエノピリジン、クロピドグレルであった。
  • Vorapaxarは、主要エンドポイント、CV死亡、MI、または脳卒中の発生を有意に減少させた（9.3％vorapaxar対10。5％プラセボ3年）（ハザード比0.87;95％信頼区間、0.80-0.94;p<0.001）。
  • 閉塞冠動脈を開くための戦略のグローバル使用（GUSTO）中等度または重度の出血は、プラセボ（2.5％）と比較してvorapaxar群（4.2％）でより高い割合で発生した（HR1.66;95％CI、1.43-1.93;p<0.001）。
  • vorapaxarの最大の利益は、VORAPAXARがプライマリエンドポイントのリスクを20％減少させたMI（17,779人の患者）を有する患者において観察された（3年率8.1％対9.7％、HR0。80、95％CI、0.72-0.89;p<0.0001）。7
  • この試験は、頭蓋内出血（ICH）のリスクが増加し（2.4％vorapaxar対0.9％プラセボ;p<0.001）、プライマリエンドポイントでの利益がない（HR1.03、95％CI、0.85-1.25）ため、脳卒中8

トレーサー試験では、NSTE ACS患者12,944人をランダム化し、vorapaxarまたはプラセボを投与した。TRACERトライアルからの6つの重要なメッセージは以下の通りです:

  • NSTE ACS患者（>陽性の心臓マーカーを有する90％）は、最初の提示中および任意の血管再生の前に、プラセボまたはボラパキサール40mgの負荷用量および2.5mgの毎日の維持用量を受けるために無作為化された。
  • 主なエンドポイントは、CV原因、MI、脳卒中、再入院を伴う再発虚血、または緊急冠動脈血管再建による死亡の五重複合体であり、したがって”軟質”不安定狭心症の成分が含まれていた。
  • 併用薬の使用は治療医に委ねられ、無作為化患者の92％がクロピドグレルを受けた。 急性ACS入院中に20％以上が糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤を受けた。 トレーサー試験の結果は、トリプルまたは四倍の抗血小板療法の設定で解釈されるべきである。
  • 観察された8％の減少は統計的に有意ではなかったため、トレーサー試験は主要エンドポイントを満たしていませんでした（HR0.92;95％CI、0.85-1.01;p=0.07）。CV死亡、MI、または脳卒中の主要な二次エンドポイントの有意な減少があった（HR0.89、95％CI、0.81-0.98、p=0.02）。
  • CV死亡、MI、または脳卒中の主要な二次エ6
  • トレーサー試験データのさらなる分析により、ボラパキサールはプラセボと比較して1型MI（自発的）の発生を17％有意に減少させた（HR0.83、95％CI、0.73-0.95、p=0.007）。9
  • ボラパキサールは、重篤な出血を有意に増加させた（GUSTO中等度および重度の出血;HR1.35;95％CI、1.16-1.58;p<0.001）およびICH（1.1％対0.2％、p<0.001）。001),登録が完了した後、フォローアップフェーズ中に試験の早期終了につながります.6

コメント

TRA2°P-TIMI50の結果に基づいて、vorapaxar（vorapaxarの2.08mg錠剤、vorapaxar sulfateの2.5mgに相当）は、MIまたはPADの既往があり、脳卒中またはTIAの既往がない患者 欧州医学機関は、TRA2°P-TIMI50デザインに基づいて、急性MIの少なくとも2週間後、好ましくは12ヶ月以内に薬剤を開始すべきであることを指定し、以前のMI FDAとは異なり、欧州医薬品庁は現在、欧州規制で要求されているように、製造業者が最初の提出にこの表示を含まなかったという事実に基づいて、PAD表示を承認していません。

TRA2°P-TIMI50の二次分析では、著者らはFDAラベル表示を満たした20,170人の患者におけるvorapaxarの有効性と安全性を説明しました。10彼らは、中程度または重度の出血（HR1.55;95％CI、1.30-1.86;p<0.001）の増加を犠牲にして、CV死亡、MI、または脳卒中のリスクが20％減少した（HR0.80;95％CI、0.73-0.89;p<0.001）を発見した。0.001)しかし、ichの統計的に有意な増加はなかった(0.6%vs.0.4%;P=0.10)。 すべての1,000人の患者のために3年間治療,vorapaxar防止16CV死亡,MIs,または脳卒中を犠牲にして3GUSTO重度の出血と13gusto中等度または重度の出血の結果.10

アテローム性動脈硬化症患者（アスピリン、クロピドグレル、prasugrel、ticagrelor、およびヨーロッパではrivaroxaban）の慢性治療のための抗血小板兵器におけるvorapaxarの利用可能性に1,11現在のFDAの徴候はラベルが、本質的に、前の打撃およびTIAのないMIの歴史の患者を含んでいるという点でかなり広いです。 二重antiplatelet療法がポストMIの患者の心配の標準1,11で、MIに続くほとんどの患者で使用されるので、12アスピリンおよびP2Y12抑制剤に加えて第三antiplatelet療法としてvorapaxarのルーチンそして広範な適用は費用と関連している心配および三重療法と関連付けられる出血の高められた危険によって可能性としては妨げられているようである。 さらに、トレーサー試験は急性入院中の早期開始を支持しなかったため、vorapaxarを開始する決定は、典型的には退院後のフォローアップに延期されるであろう。 したがって、ほとんどの場合、医師は、安定したACS後の設定で第3の薬剤を追加するかどうかを決定する必要があります。 最後に、vorapaxarはprasugrelおよびticagrelorを伴って調査されなかったので、データは新しい、より有効なP2Y12抑制剤と扱われる患者の第三の代理店としてvorapaxarの安全で利用で

私たちの意見では、vorapaxarを受けている可能性のある患者を特定するためには、より選択的なアプローチが必要です。 糖尿病、13再発性自発MI、および再発MIを伴う冠動脈バイパス移植術（CABG）などの虚血事象のリスクが高い患者は、脳卒中およびTIAの病歴がなく、出血のリスクが許容されると考えられる場合には、医師がvorapaxarを追加することを検討することができる高リスク集団の可能性がある例である。

関心を高めている患者のグループは、PAD患者のグループです。 PADを持つ患者を興味深いグループにするいくつかの側面があります。 最初に、TRA2°P-TIMI50は、最終的にこの適応症のためのFDAの承認につながる予選診断としてPADを有する患者の大規模なグループを含みました。5PADの歴史はまたMIの患者の高められたischemic危険の表示器として確立されました。 TRA2°P-TIMI50からの二次分析では、vorapaxarを受けたPAD患者は、急性四肢虚血の入院が減少し（HR0.58;95％CI、0.39-0.86;p=0.006）、末梢動脈血管再生の必要性が減少した（HR0.84;95％CI、0.006）。73-0.97;p=0.017)。したがって、付随するPADを有するMI患者は、vorapaxarの使用が考慮される別のグループであり、末梢転帰への影響は確認的証拠が必要であるという警告がある。 PADにおける抗血小板療法に関するデータが相対的に不足しており、特に四肢虚血に対する有効性を評価しているため、American College of Cardiology、American Heart Association、American College of Chest Physiciansは一般的にアスピリンまたはクロピドグレルによる単独療法を推奨しているため、pad患者におけるvorapaxarを研究する機会がさらにある。15,16

CABGを受けた患者は、可能な関心の別の人口を表しています。 トレーサー裁判では、10。患者の1％は、最初のNSTE ACS入院中にCABGを受けた。17この集団では、vorapaxar（HR0.55;95%CI、0.36-0.83;p=0.005）と心筋梗塞の主要出血におけるCABG関連血栓溶解の非有意な増加（vorapaxar9.7%対7.3%プラセボ;p=0.12）とのプライマリエンドポイント（死亡、MI、脳卒中、再入院を伴う再発虚血、または緊急冠状血管再建の複合）が45%減少した。 以前のMIおよびCABGを有する患者は、現在のTRA2°P-TIMI50適応に該当し、さらに、cabgを受けている患者におけるvorapaxarを用いたこれらの有望なデータは、さらなる確

最後に、vorapaxarの可能な戦略は、P2Y12阻害剤を取り除くことができれば、MI後の患者でアスピリンに加えて薬物を開始し、三重療法を避けることである。 このアプローチの適用における一つの課題は、P2Y12阻害剤がMIsの後1年間、およびTRA2°P-TIMI50無作為化患者がMIの後1年まで推奨されているとい1MI後11ヶ月または13ヶ月で患者に大きな違いがあってはならないと主張することができ、試験で使用される時間のカットオフはしばしば恣意的であるため、MIから1年後にvorapaxarを開始することは不合理ではないかもしれない。 しかし、TRA2°P-TIMI50の患者は、急性MIから1年を超えて含まれていなかったことに注意する必要があります; したがって、このシナリオは第III相では直接研究されなかった。

結論

Vorapaxarは、脳卒中またはTIAの既往のないMIおよびPAD患者の二次予防で実証されたアテローム血栓性事象の予防のために、アスピリンおよび/またはクロピドグレルに添加した場合、陽性の利益-リスクプロファイルを有するファースト-イン-クラスPAR-1アンタゴニストである。 Vorapaxarを用いた第III相試験では、PAR-1拮抗作用が再発性アテローム血栓性イベントを減少させる実行可能なメカニズムであり、薬物のさらなる潜在的な臨床応用を探求する機会があることが証明された。 慢性のantithrombotic処置の”混雑させた”スペースのために、vorapaxarが”付加”の処置として調査され、利点が安定したポストMIの患者で示されるという事実は、薬剤の定期的な使 しかし、適切な患者の選択では、薬物は依然としてMI後の二次予防において役割を果たす可能性がある。 TRA2°P-TIMI50およびトレーサー試験からの二次分析は、PADおよびCABG患者がvorapaxarのさらなる調査が保証されている潜在的なグループであることを示した。 最後に、vorapaxarがACS患者の治療に役割を果たしているかどうかを明らかにするためには、異なる抗血小板の組み合わせ、期間、および用量を用いた将来の研究

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臨床トピック：急性冠症候群、心臓手術、脂質異常症、侵襲的な心血管血管造影と介入、予防、血管医学、アテローム性動脈硬化症（CAD/PAD）、心臓手術と不整脈、脂質代謝、新規薬剤、介入とACS、介入と血管医学

キーワード: 急性冠症候群、アデノシン、アデノシン二リン酸、狭心症、不安定、アスピリン、出血時間、血小板、信頼区間、冠動脈バイパス、冠状動脈、糖尿病、二重盲検法、頭蓋内出血、虚血発作、一過性、ラクトン、心筋梗塞、末梢動脈疾患、血小板活性化、血小板凝集阻害剤、プリン作動性P2Y受容体拮抗薬、ピリジン、受容体、PAR-1、受容体、トロンビン、リスク低減行動、二次予防、ステント、脳卒中、硫酸塩、トロンビン、トロンボキサンA2、チクロピジン States Food and Drug Administration

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