Ekaterina Luneva MD,PhD*, Eduard Malev MD,PhD1,2, Alexandra Korshunova MD1,2, Svetlana Reeva MD,PhD1,2, Eugeniy Timofeev MD, PhD1,2 Og Eduard Zemtsovsky Prof, MD, PhD1,2 1 Avdeling for bindevevssykdom, Almazov Nordvest Federal Medical Research Center, Saint-Petersburg, Russland
2 Avdeling medisinske universitet, saint-petersburg, russland
*korrespondanse:Ekaterina Luneva, Md,Phd,Almazov NORTH-West Federal Medical Research Centre,2 Akkuratova STR., Saint-Petersburg, 197341, Russland, Tlf: +7-8127023749, Faks: +7-8127023744, E-Post:

Mottatt Dato: Desember 29, 2016 / Akseptert Dato: Mar 17, 2017 / Publisert Dato: Mar 20, 2017

Sitat: Lunev E, Malev E, Korshunova A, et al. Kardiomyopati hos pasienter Med Marfans syndrom og marfanoid habitus. Currr Res Cardiol 2017; 4 (1): 138-42.

Denne åpne artikkelen er distribuert under betingelsene I Creative Commons Attribution Non-Commercial License (CC BY-NC) (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), som tillater gjenbruk, distribusjon og reproduksjon av artikkelen, forutsatt at det opprinnelige arbeidet er riktig sitert og gjenbruk er begrenset til ikke-kommersielle formål. For kommersiell gjenbruk, kontakt

Abstract

MÅL: begrepet «marfan kardiomyopati» brukes til å indikere endringer i venstre ventrikulær funksjon i fravær av signifikant valvulær patologi I Marfan syndrom. Det er fortsatt ukjent om det er noen endringer i hjertefunksjonen hos pasienter med lignende bindevevsavvik som marfanoid habitus.

METODER: i studien ble det inkludert 98 personer-8 pasienter Med Marfans syndrom, 24 med marfanoid habitus og 66 friske personer. Ekkokardiografi ble utført til alle pasienter. Speckle sporing ekkokardiografi ble brukt til å vurdere venstre ventrikulære deformasjonsindekser. Konsentrasjonene av transformerende vekstfaktor-β1 og-β2 i serum ble bestemt ved enzymbundet immunosorbentanalyse.

RESULTATER: Systolisk venstre ventrikkelfunksjon var signifikant lavere i marfans syndrom gruppen; i tillegg ble global longitudinell venstre ventrikkel belastning forverring påvist I MS gruppen sammenlignet med kontrollgruppen. I marfanoid habitus fag, fant vi signifikant reduksjon av perifer belastning i interventricular septum og dårligere vegg. transformerende vekstfaktor-β1 og-β2 serumnivåer var forhøyede hos pasienter med Marfans syndrom. Heving av transformerende vekstfaktor-③1 var statistisk ikke signifikant i motsetning til transformerende vekstfaktor – β2 i marfanoid habitus-gruppen. Negative korrelasjoner mellom serumnivået for transformerende vekstfaktor-β 2 og systolisk radialstamme i marfanoid habitusgruppen er også funnet.

KONKLUSJON: Forverring av regional myokarddeformasjon kan være det første tegn på forverring av venstre ventrikkel systolisk funksjon og forekomst av primær kardiomyopati hos asymptomatiske marfanoid habitus-pasienter, noe som kan påvirke deres langsiktige prognose og kan være forårsaket av økt transformerende vekstfaktor-β-signalering.

Nøkkelord

Marfan syndrom; marfanoid habitus; Kardiomyopati; Venstreventrikulær systolisk funksjon; Myokarddeformasjon; Transformerende vekstfaktor-β

MS ER en av de vanligste arvelige forstyrrelsene i bindevev.I OMRÅDET FOR MS komplikasjoner er aorta aneurisme, mitralvalve prolapses og myokardial dysfunksjon (1). MS manifestasjoner forårsaketved mutasjoner av fibrillin-1, en strukturell komponent av ekstracellulær matrise, og også brudd på reguleringen av transformerende vekstfaktor-β. En rekke studier (2,3) viste at overdreven aktivering AV tgf-β signalvei er hovedårsaken til nedsatt LV-funksjon og aortapatologi hos MS. Forverring av systolisk og diastolisk funksjon ogforlengelse av lv dimensjoner ble funnet hos PASIENTER med MS uansettfraværet av hemodynamisk overbelastning på grunn av mitral eller aortaregurgitasjoni nærvær av mitralventil prolaps eller aorta dilatasjon. Begrepet «Marfancardiomyopati» brukes til å indikere endringer i venstre ventrikulær funksjon ifraværet av signifikant valvulær patologi I MS (4,5). Til tross for atkardiomyopati I MS er godt studert det er fortsatt ukjent om det er endringeri hjertefunksjonen hos pasienter med lignende bindevevsavvikslik som marfanoid habitus. marfanoid habitus inkluderer arachnodactyly, langhender og føtter, økt hudstrekning, felles hypermobilitet og endringer ifysiologi av pektus (Tabell 1).

Tabell 1: Marfanoid habitus kriterier

marfanoid funksjoner er til stede i flere arvelige forstyrrelser av connectivetissue, etterligne noen av endringene i marfans Syndrom, men ikke ledsaget av luxation av linsen, og aneurisme av aorta. Ufullstendige formerav marfanoid habitus er vanlig og sannsynligvis godartet; imidlertid bør deres tilstedeværelse utløse en vurdering for en annen egenskap av arveligforstyrrelser i bindevev (6).

i denne artikkelen evaluerte vi de morfologiske og funksjonelle egenskapene TIL LV hos PASIENTER MED MS og marfanoid habitus.

Materialer og Metoder

i studien ble inkludert 98 personer, 8 av dem VAR PASIENTER MED MS, 24pasienter med marfanoid habitus og 66 friske personer.

PASIENTER med MS var under regelmessig oppfølging Ved Almazov Federal Center.DIAGNOSEN MS ble gjort i Henhold Til Ghent-kriteriene (7). Mutasjoner offibrillin-1 screenet ikke for denne studien. Pasientene hadde ikke signifikant (merenn mild) mitral eller aorta regurgitasjon. Pasienter med marfanoid habitus ble screenet ut av pasienter med ikke-bekreftet MS og har ingen tegn på aortaaneurisme og linsesubluksasjon. Tabell 1 representerer marfanoid habituscriteria i henhold Til Grahame R, et al. (6). Kontrollgruppen besto avfriske studenter Av Pediatrisk Medisinsk Universitet.Ekkokardiografi ble utført hos alle pasienter av en erfarenekkokardiograf ved Hjelp Av Et Levende 7 ultralydsystem (GE Healthcare), utstyrt med en harmonisk 3,5 Hz faset array-transduser og inkludertvurdering av hjertekamre dimensjoner og systolisk funksjon Av Lvmålet Av Simpson biplan rule. Standard 2-dimensjonal transtoracicechocardiographic opptak ble brukt til å vurdere venstre ventrikkel som LV enddiastolicdiameter, for å vurdere høyre ventrikkel som høyre ventrikkel endediastolicdiameter, for venstre atria brukte vi venstre artia diameter i henhold til currentguideline (8). I tillegg brukte vi speckle sporing ekkokardiografi å vurdere venstre ventrikkel deformasjon indekser (belastning og belastning rate) (9). Den langsgående stammen er oppnådd fra apikale 4-, 3-og 2-kammerbilder. Radiale og omkretsstammer ble oppnådd FRA LV shortaxisbilder på nivået av mitralventilen, papillære muskler og apex.Bildeanalyse ble utført offline på En EchoPAC ‘ 08 arbeidsstasjon (GE Healthcare). LV ble delt inn i 18 segmenter. Strain rate varbestemt som maksimal negativ verdi under utkastningsfasen.Peak systolisk belastning ble definert som størrelsen på stammen ved aorticventil lukning. Peak langsgående tidlig diastolisk fylling belastning rate varogså målt.

vi vurderer biologisk aktiv transformerende vekstfaktor-β1 og-β2 proteinkonsentrasjoner fra EDTA-blodprøver ved hjelp av standardprosedyrer ved hjelp av immunosorbentanalyser med Humant Platina ELISAtest-system (Bender Medsystemarfan syndrome Diagnostics GmbH, Wien,Østerrike). Interanalyse og intra-analyse var henholdsvis 8% og 6%. Følsomheten var 5 pg / ml.

Statistisk Analyse

alle data presenteres som gjennomsnittlig ± standardavvik. Betydningen av forskjeller mellom kvantitative egenskaper ble bestemt Ved Bruk Av Studentens t-test, mellom små prøver og kvalitative egenskaper bestemt ved bruk av ikke-parametriske metoder: Fishers eksakte test eller chi-kvadrat test (p< 0,05). Forholdet mellom par av kontinuerlige variabler ble uttrykt avpearson korrelasjon. Effektstørrelser for deformasjonsindekser ble måltav Cohens d ved hjelp av midler og standardavvik. Statistisk signifikansble satt til p <0,05. Alle statistiske analyser ble utført Ved Hjelp Av Statistica 10software (StatSoft, Inc.).

Resultater

Karakteristika hos pasienter inkludert i studien er vist I Tabell 2.

Tabell 2: Karakteristika for pasienter inkludert i studien

I GRUPPER MED MS og marfanoid habitus menn var dominerende.PASIENTER MED MS var eldre enn de med marfanoid habitus ogpersoner fra kontrollgruppen. PASIENTER MED MS var høyere ennandre. Systemiske egenskaper ble signifikant ofte funnet hos pasienter med ms sammenlignet med marfanoid habitus. Systemic features score tillattskille MS-pasient fra marfanoid habitus-pasienter. På otherside marfanoid habitus kriterier ble funnet i BÅDE MS og marfanoid habitus pasienter, men tillot separate marfanoid habitus fra healthyindividuals. Dermed kan tilstedeværelse av skjelettskilt i fravær Av Andre Ghentcriteria verifisere marfanoid habitus med høy følsomhet (79%) og spesifisitet (91%).

resultatene av morfologisk og funksjonell evaluering av hjertet varoppsummert i Tabell 3.

Table 3: Ekkokardiografiske data i studiegrupper

det var ingen statistisk signifikant forskjell i størrelse på høyre ventrikkel og venstre atrium hos unge pasienter i kontrollgruppen som sammenlignet med marfanoidhabituspasienter, men det er forventet at disse dimensjonene er statistisk forskjellige hos PASIENTER I MS-gruppen. Men venstre ventrikkel utvidelse ble funnet ikke bare HOS PASIENTER MED MS, men også i marfanoid habitus pasienter comparingwith kontrollgruppe, men det bør bemerkes at Dimensjonene Av Lvvar normal i alle grupper av observasjon.

som forventet var systolisk LV-funksjon signifikant lavere I MS-gruppen, men det var ingen statistisk signifikante forskjeller Mellom pasienter Med marfanoid habitus Og kontrollgruppen. Også global forverring av langsgående belastning i venstre ventrikkel ble påvist I MS-gruppen (belastning: -15.7 ± 0.9% vs. -19.6 ± 3.4%, p=0.002; belastningsrate: -0.94 ± 0.09 s-1 vs. -1.22 ± 0.8 s-1, p=0.00001). Samtidig ble det ikke funnet noen endringer i globallangsgående, periferisk eller radial belastning/belastning hos pasienter med marfanoid habitus (Tabell 4).

Table 4: Global og lokal belastning og belastning rate i marfanoid habitus og kontroll grupper

for å avdekke subtile endringer I lv kontraktilitet i marfanoid habitus pasienter speckle sporing analyse ble brukt til å vurdere regional belastning AV LV vegger (Tabell 4). Vi fant signifikant reduksjon av perifer (ellers tolangsgående eller radial) stamme i interventricular septum og inferior wallin marfanoid habitus fag (Figur 1) sammenlignet med kontrollgruppen, medmiddels effektstørrelser målt Ved Cohens d (0,53-0,66). I andre LV-veggeneingen signifikant forskjell ble funnet. Diastolisk funksjon ble bevart i allestudiegrupper.

– >

FORETAK-β1 og FORETAK-β2 serum nivåer var forhøyet hos pasienter med marfanoidhabitus (14.2 ± 27.6 og 2,1 ± 1.7 ng/ml, henholdsvis), og på tross toconsiderable standardavvik fant vi signifikant forskjell med MS (44.6 ± 47.3 ng/ml, p=0.03 og 2,7 ± 1.7 ng/ml, p=0.39, henholdsvis), andcontrol (8.4 ± 3.5 ng/ml, p=0,09 og 1,2 ± 0,7 ng/ml, p=henholdsvis 0,0006)grupper (Figur 2).

et høyt TGF-β1 serumnivå (> 14,75 ng / ml) ble påvist i halvparten av gruppen og tgf-β 2 (> 2,0 ng / ml) hos majoritetspasienter (75%) i ms-gruppen.I marfanoid habitus-gruppen fant vi et høyt TGF-β 1 serumnivå hos 4 (17%)pasienter og TGF -@2 hos 9 (38%) pasienter som har mer enn kontroll group.In kontrollgruppe det var ingen individer med forhøyede nivåer AV TGF-ß 1og bare 2 personer med høyt TGF-β

I Tillegg har vi identifisert de negative korrelasjonene mellom serumnivået for transformerende vekstfaktor-β 2 og systolisk radial stamme (r=0,53,p=0,012) i marfanoid habitusgruppen. Det var ingen sammenheng mellom gf-β nivå og aorta dimensjoner hos PASIENTER MED MS og marfanoidhabitus; men det ble funnet korrelasjon MELLOM TGF-β nivå og skjelettegenskaper av marfanoid habitus-TGF-β 2 med fotlengde-til-høyde-forhold (r=0.47, p = 0.03), TGF-β 1 med skoliose (r=0.72, p=0.0001). TGF-β 1 serumnivåogså svakt korrelert med endediastolisk volum (r=0,42, p=0,04) Og Lvmyokardmasse (r=0,44, p=0,036).

Diskusjon

Senking av LV global kontraktilitet hos PASIENTER MED MS har blitt beskrevettidligere i flere studier (4,5). I vår studie fant vi også forringelse av LV global kontraktilitet og deformasjon i normale lv-dimensjoner hos PASIENTER med MS. Hos pasienter med marfanoid habitus lv systolisk funksjonble bevart og bare reduksjon av perifer (ellers tillangsgående eller radial) stamme i interventrikulær septum og dårligere veggble funnet.

marfanoid habitus er et viktig fellestrekk i en rekkegenetisk arvelige sykdommer i bindevevssyndrom og er ikke patognomonisk AV MS (6). Nåværende Gent-og marfanoid habitus-kriterier (6,7) gjør DET mulig å skille MS-pasient fra marfanoid habitus-pasienter i vår studie med høy sensitivitet og spesifisitet. Det viktigste funnet av den foreliggende undersøkelsen var at tidlig kontraktil skade sett i marfanoidhabitus pasienter med normal global kontraktil funksjon er regionaltfordelt I LV septum og dårligere vegg. Så vidt vi vet er dette det første rapporterte funnet av et slikt regionalt kontraktilt mønster som demonstreres hos pasienter med marfanoid habitus. Flere studier viste regionalkontraktil dysfunksjon i andre arvelige sykdommer i bindevev som mitralventil prolaps (10,11). I noen genetiske sykdommer Som Friedreichsataksi, Fabrys sykdom eller Duchenne kardiomyopati, forekommer de første regionaldeformasjonsendringer også i det inferolaterale segmentet (12).

For tiden er det data som indikerer at nedsatt hjertefunksjon i ms og lignende fenotypiske syndromer har en lignende karakter TGF-ß regulering (13). Mekanisme av hjerte kjærlighet i disse typer sykdommer erden venstre ventrikulære veggen remodeling på grunn AV økt aktivering AV TGF-ß signalering vei. Huntgeburt et al. (14) demonstrere AT TGF-β regulerer hypertrofisk og kontraktil respons på β-adrenerg stimulering i hjertet, som fører til hjertehypertrofi og myokarddysfunksjon.Sirkulerende TGF-β har fått oppmerksomhet fordi det potensielt kan tjene som biomarkør for aortarekonstruksjon hos pasienter ikke bare MED MS, men også i andre genetiske aortasyndrom (15,16). Foruten markedsheving AV TGF-β-nivå hos PASIENTER MED MS i vår studie for første gang har vist en signifikant økning av transformerende vekstfaktor-ß1 og β serumnivåer hos pasienter med marfanoid habitus, som kan bidra til subklinisk myokardinvolvering-reduksjon i regional venstre ventrikulærsystolisk funksjon.

Begrensninger Av Studien

vår studie har flere begrensninger. En rekke deltakere i forskjelligegrupper ikke like. På grunn av en sjelden patologi Som Marfan syndrom er det umuligfor å oppnå like mange deltakere i studie-og kontrollgruppen.Populasjonene er uovertruffen for alder og kjønn fordi vi inkluderte deltakere i studien fortløpende. Mutasjoner av fibrillin-1 skjermet ikke for denne studien.

Konklusjon

Forverring av regional kontraktilitet hos unge med arveligbindevevssykdommer forekommer ikke bare hos personer Med Marfansyndrom, men også hos personer med marfanoid habitus som angivelig harbare skjelettfunksjoner uten kardiovaskulære manifestasjoner. Forverring av regional myokarddeformasjon kan være første tegn på forverring av systolisk funksjon i venstre ventrikkel og forekomst av primær kardiomyopatier hos asymptomatiske marfanoide habitus-pasienter, noe som kan påvirke deres langtermprognose (17) og kan skyldes økt tgf-β-signalering. Det ishoped at med fremtidige fremskritt i exome skanning og andre innovationsin molekylær genetikk, vil det snart være mulig å avsløre det genetiske grunnlaget for marfanoid habitus (6).

Interessekonflikt

ingen interessekonflikt blant forfatterne.

1. Pyeritz RE. Marfans syndrom. Annu Rev Med 2000; 51: 481-10.
2. Carta L, Pereira L, Arteaga-Solis E, et al. Fibrilliner 1 og 2 utfører delvis overlappende funksjoner under utvikling av aorta. J Biol Chem 2006; 281: 8016-23.
3. Habashi JP, Dommer DP, Holm TM, Et al. Losartan, EN AT1-antagonist, forhindrer aortaaneurisme i en musemodell Av Marfans syndrom. Vitenskap 2006;312: 117-21.
4. Alpendurada F, Wong J, Kiotsekoglou A, et al. Bevis For Marfan kardiomyopati. Eur J Hjerte Mislykkes 2010; 12: 1085-91.
5. Hetzer R, Siegel G, Delmo-Walter EM. Kardiomyopati I Marfans syndrom. Eur J Cardiothorac Surg 2016; 49: 561-67.
6. Grahame R, Hakim AJ. Arachnodactyly-en nøkkel til å diagnostisere arvelige sykdommer i bindevev. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:358-64.
7. Loeys BL, Dietz HD, Braverman AC, Et al. Den reviderte Ghent nosology For Marfan syndrom. J Med Genet 2010; 47: 476-85.
8. Lang R, Badano L, Afilalo J, et al. Anbefalinger For Hjertekammer Kvantifisering Ved Ekkokardiografi Hos Voksne: En Oppdatering Fra American Society Of Echocardiography og European Association Of Cardiovascular Imaging. Eur Hjerte J Cardiovasc Bildebehandling 2015;16: 233-71.
9. Voigt JU, Pedrizzetti G, Lysyansky P, Et al. Definisjoner for en felles standard FOR 2d speckle sporing ekkokardiografi: konsensus dokument AV Eacvi/ASE / Industry Task Force å standardisere deformasjon imaging. Eur Hjerte J Cardiovasc Imaging 2015;16: 1-11.
10. Malev E, Reeva S, Vasina L, et al. Kardiomyopati hos unge voksne med klassisk mitralventil prolaps. Cardiol Ung 2014; 24: 694-01.
11. Maniar HS, Brady BD, Lee U, et al. Tidlig venstre ventrikulær regional kontraktil svekkelse ved kronisk mitralregurgitasjon forekommer i et konsistent, heterogent mønster. J Thorac Cardiovasc Surg 2014;148: 1694-9.
12. Bijnens BH, Cikes M, Claus P, et al. Hastighet og deformasjon avbildning for vurdering av myokarddysfunksjon. Eur J Ekkokardiogr 2009; 10: 216-26.
13. Cook JR, Carta L, Galatioto J, Et al. Kardiovaskulære manifestasjoner I Marfans syndrom og relaterte sykdommer; flere gener forårsaker lignende fenotyper. Clin Genet 2015; 87: 11-20.
14. Huntgeburth M, Tiemann K, Shahverdyan r et al. Transformerende Vekstfaktor b1 regulerer motsatt hypertrofisk og kontraktil respons på b-adrenerg stimulering i hjertet. PLoS ONE 2011; 6:e26628.
15. Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, Et al. GenTAC-Konsortiet. Sirkulerende transformerende vekstfaktor-beta i Marfans syndrom. Opplag 2009; 120: 526-32.
16. Hillebrand M, Millot N, Sheikhzadeh S, et al. Total serumtransformerende vekstfaktor-β 1 er forhøyet i hele spekteret av genetiske aortasyndrom. Clin Cardiol 2014; 37: 672-9. SVENSSON LG, Blackstone EH, Feng J, Et al. ER MS-Og Marfanoid-Pasienter Skilt på Langtidsoppfølging? Ann Thorac Surg 2007; 83:1067-74.