Ostrzeżenia

zawarte w części „środki ostrożności”

środki ostrożności

Toksyczność dla zarodka i płodu

OPSUMIT może powodować uszkodzenie płodu podczas stosowania w czasie ciąży i jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. U kobiet o potencjale rozrodczym należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia, zapewnić stosowanie akceptowalnych metod antykoncepcji i wykonywać comiesięczne testy ciążowe .

OPSUMIT jest dostępny dla kobiet za pośrednictwem programu Opsumit REMS, programu o ograniczonej dystrybucji .

program Opsumit REMS

dla wszystkich kobiet, OPSUMIT jest dostępny tylko za pośrednictwem ograniczonego programu o nazwie Program Opsumit REMS, ze względu na ryzyko toksyczności zarodkowo-płodowej .

ważne wymagania programu OPSUMIT REMS obejmują:

• lekarze przepisujący lek muszą być certyfikowani z Programu poprzez zapisanie się i ukończenie szkolenia.
• wszystkie samice, niezależnie od potencjału rozrodczego, muszą zapisać się do programu Opsumit REMS przed rozpoczęciem leczenia OPSUMIT. Mężczyźni nie są włączani do REMS.
• kobiety o potencjale rozrodczym muszą spełniać wymagania dotyczące testów ciążowych i antykoncepcji .
• apteki muszą być certyfikowane z programem i mogą wydawać tylko pacjentom, którzy są upoważnieni do przyjmowania OPSUMIT.

Więcej informacji można znaleźć pod adresem www.OPSUMITREMS.com lub 1-866-228-3546. Informacje o aptekach z certyfikatem OPSUMIT lub dystrybutorach Hurtowych są dostępne za pośrednictwem Actelion Pathways pod numerem 1-866-228-3546.

hepatotoksyczność

Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz w badaniu OPSUMIT w TNP przedstawiono w tabeli 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

	OPSUMIT 10 mg (N=242)	Placebo (N=249)
>3 x ULN	3.4%	4.5%
>8 x ULN	2.1%	0.4%

w kontrolowanym placebo badaniu produktu OPSUMIT, przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby wynosiło 3, 3% w grupie otrzymującej produkt OPSUMIT w dawce 10 mg w porównaniu z 1, 6% w grupie placebo.

przed rozpoczęciem leczenia produktem OPSUMIT należy wykonać testy enzymów wątrobowych i powtórzyć je w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi .

zaleca pacjentom zgłaszanie objawów sugerujących uszkodzenie wątroby (nudności, wymioty, ból w prawym górnym kwadrancie, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka, ciemny mocz, gorączka lub świąd). Jeśli wystąpi istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferazy lub jeśli wzrostowi towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny >2 x GGN lub kliniczne objawy hepatotoksyczności, należy przerwać stosowanie produktu OPSUMIT. Należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem OPSUMIT, gdy stężenie enzymów wątrobowych ulegnie normalizacji u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy hepatotoksyczności.

zatrzymanie płynów

obrzęk obwodowy i zatrzymanie płynów są znane kliniczne konsekwencje PAH i znane efekty epok. W kontrolowanym placebo badaniu OPSUMIT w TNP częstość występowania obrzęków wynosiła 21.9% w grupie otrzymującej OPSUMIT w dawce 10 mg i 20,5% w grupie placebo.

pacjenci z zaburzeniami czynności lewej komory mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie znacznego zatrzymania płynów po rozpoczęciu leczenia ERA. W niewielkim badaniu z zastosowaniem produktu OPSUMIT u pacjentów z nadciśnieniem płucnym z powodu dysfunkcji lewej komory, u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem OPSUMIT wystąpiło znaczne zatrzymanie płynów i więcej hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki obrzęku i zatrzymania płynów występujące w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania produktu OPSUMIT, niektóre wymagające interwencji moczopędnej lub hospitalizacji z powodu niewyrównanej niewydolności serca .

monitorowanie objawów zatrzymania płynów po rozpoczęciu leczenia produktem OPSUMIT. Jeśli wystąpi istotne klinicznie zatrzymanie płynów, należy ocenić pacjenta w celu określenia przyczyny, takiej jak OPSUMIT lub podstawowa niewydolność serca, oraz ewentualnej konieczności przerwania leczenia produktem OPSUMIT.

zmniejszenie stężenia hemoglobiny

zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu wystąpiło po podaniu innych epok i obserwowano je w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu OPSUMIT. Zmniejszenie to wystąpiło wcześnie, a następnie ustabilizowało się. W kontrolowanym placebo badaniu produktu OPSUMIT w PAH, produkt OPSUMIT w dawce 10 mg powodował średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowych do 18 miesięcy o około 1, 0 g / dL w porównaniu z brakiem zmian w grupie placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do poziomu poniżej 10,0 g / dL odnotowano u 8,7% grupy otrzymującej produkt OPSUMIT w dawce 10 mg i u 3,4% grupy placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny rzadko wymaga transfuzji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem OPSUMIT u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć stężenie hemoglobiny i powtórzyć w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi .

obrzęk płuc z chorobą żylno-okluzyjną płuc (PVOD)

w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia związanego z nim PVOD. W przypadku potwierdzenia, należy przerwać stosowanie leku OPSUMIT.

zmniejszona liczba plemników

OPSUMIT, podobnie jak inne epoki, może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Doradzać mężczyznom o potencjalnym wpływie na płodność .

informacje o poradnictwie dla pacjenta

doradzić pacjentowi, aby przeczytał zatwierdzone przez FDA oznakowanie pacjenta (Przewodnik po lekach).

toksyczność Embrionalno-płodowa

informuje pacjentki o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem OPSUMIT i przez miesiąc po zakończeniu leczenia. Kobiety o potencjale rozrodczym muszą mieć comiesięczne testy ciążowe i muszą stosować niezawodne metody antykoncepcji podczas przyjmowania leku OPSUMIT i przez miesiąc po odstawieniu leku OPSUMIT .

program Opsumit REMS

W przypadku pacjentów płci żeńskiej produkt OPSUMIT jest dostępny wyłącznie w ramach ograniczonego programu o nazwie Program Opsumit REMS . Mężczyźni nie są włączani do OPSUMIT REMS.

pacjenci mogą wybrać jedną wysoce skuteczną formę antykoncepcji (wkładki wewnątrzmaciczne, implanty antykoncepcyjne lub sterylizację jajowodów) lub kombinację metod (metoda hormonalna z metodą barierową lub dwie metody barierowe).

pacjentki należy poinstruować, aby skontaktowały się z lekarzem, jeśli podejrzewają, że mogą być w ciąży. Pacjenci powinni w razie potrzeby zasięgnąć dodatkowej porady lekarza ginekologa lub podobnego specjalisty.

poinformuj pacjentki (i ich opiekunów, jeśli dotyczy) o następujących istotnych wymaganiach.

• pacjentki muszą podpisać formularz zgłoszeniowy.
• kobiety o potencjale rozrodczym muszą spełniać wymagania dotyczące testów ciążowych i antykoncepcji .

edukowanie i doradzanie kobietom o potencjale rozrodczym w zakresie stosowania antykoncepcji doraźnej w przypadku niezabezpieczonego seksu lub niepowodzenia antykoncepcji.

zaleca kobietom przed okresem dojrzewania natychmiastowe zgłaszanie herprescriberowi wszelkich zmian w ich stanie rozrodczym.

zapoznaj się z przewodnikiem po lekach i materiałami edukacyjnymi REMS z pacjentami płci żeńskiej.

Laktacja

zaleca kobietom, aby nie karmiły piersią podczas leczenia produktem OPSUMIT .

hepatotoksyczność

niektórzy członkowie tej klasy farmakologicznej są hepatotoksyczni. Edukować pacjentów na temat objawów hepatotoksyczności. Należy poinformować pacjentów, że powinni skontaktować się z lekarzem, jeśli mają niewyjaśnione przyczyny, wymioty, ból w prawym górnym kwadrancie, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka, ciemny mocz, gorączka lub czucie.

zatrzymanie płynów

Należy poinformować pacjentów, że powinni skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią nietypowe zwiększenie masy ciała lub obrzęk kostek lub nóg.

podawanie

pacjentom należy zalecić, aby nie dzielili, nie kruszyli ani nie rozgryzali tabletek.

Toksykologia Niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Karcynogeneza

trwające 2 lata badania rakotwórczości nie wykazały żadnego potencjalnego działania rakotwórczego przy ekspozycji 75-krotnej i 140-krotnej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) odpowiednio u samców i samic myszy oraz 8, 3-krotnej i 42-krotnej u samców i samic szczurów.

mutageneza

Macytentan nie był genotoksyczny w standardowym zestawie testów in vitro i In vivo, które obejmowały test odwrotnej mutacji bakteryjnej, test mutacji genowych w komórkach chłoniaka myszy, test aberracji chromosomowej w ludzkich limfocytach oraz test mikrojądrowy in vivo na szczurach.

zaburzenia płodności

leczenie młodych szczurów od 4.do 114. dnia po urodzeniu prowadziło do zmniejszenia przyrostu masy ciała i zaniku kanalików jąder przy ekspozycji 7-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Płodność nie została naruszona.

w badaniach toksyczności przewlekłej obserwowano odwracalne rozszerzenie kanalików jąder po ekspozycji, odpowiednio, ponad 7-krotnej i 23-krotnej w stosunku do ekspozycji u ludzi u szczurów i psów. Po 2 latach leczenia u szczurów obserwowano zanik kanalików przy narażeniu czterokrotnie większym niż u ludzi. Macytentan nie wpływał na płodność samców i samic przy ekspozycjach od 19 do 44 razy większych od ekspozycji u ludzi i nie wpływał na liczbę plemników, ruchliwość i morfologię u samców szczurów. Nie stwierdzono zmian w jądrach u myszy po leczeniu trwającym do 2 lat.

stosowanie w określonych populacjach

ciąża

podsumowanie ryzyka

na podstawie danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję OPSUMIT może powodować toksyczne działanie na zarodek i płód, w tym wady wrodzone i śmierć płodu, gdy jest podawany ciężarnej samicy i jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Istnieje ryzyko dla matki i płodu związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym w ciąży (patrz rozważania kliniczne). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu OPSUMIT u kobiet w ciąży. Macytentan wykazywał działanie teratogenne u królików i szczurów we wszystkich badanych dawkach. Jeśli ten lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego leku, poinformuj pacjenta o ryzyku dla płodu .

szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w wskazanej populacji nie jest znane. Wszystkie ciąże mają podstawowe ryzyko wady wrodzonej, utraty lub innych niekorzystnych skutków. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie uznanych ciąż wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.

rozważania kliniczne

związane z chorobą ryzyko wystąpienia u matki lub zarodka/płodu

u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym ciąża wiąże się ze zwiększonym wskaźnikiem zachorowalności i śmiertelności u matki i płodu, w tym samoistnym poronieniem, ograniczeniem wzrostu wewnątrzmacicznego i przedwczesnym porodem.

dane

dane dotyczące zwierząt

zarówno u królików, jak i szczurów, wystąpiły nieprawidłowości związane z fuzją łuków sercowo-naczyniowych i żuchwowych. Podawanie macytentanu samicom szczurów od późnej ciąży do laktacji powodowało zmniejszenie przeżywalności szczeniąt i upośledzenie płodności samców potomstwa we wszystkich badanych dawkach.

Laktacja

podsumowanie ryzyka

brak danych dotyczących obecności macytentanu w mleku kobiecym, wpływu na karmione piersią niemowlę lub wpływu na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przez produkt OPSUMIT zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem OPSUMIT.

kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

testy ciążowe

sprawdzają stan ciąży kobiet o potencjale rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem OPSUMIT, co miesiąc w trakcie leczenia i jeden miesiąc po zakończeniu leczenia produktem OPSUMIT. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu wykonania testu ciążowego, jeśli początek miesiączki jest opóźniony lub istnieje podejrzenie ciąży. Jeśli wynik testu ciążowego jest pozytywny, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla niej, ciąży i płodu .

antykoncepcja

kobiety o potencjale rozrodczym muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem OPSUMIT i przez 1 miesiąc po leczeniu produktem OPSUMIT. Pacjenci mogą wybrać jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wkładki wewnątrzmaciczne, implanty antykoncepcyjne lub sterylizację jajowodów) lub kombinację metod (metoda hormonalna z metodą barierową lub dwie metody barierowe). Jeśli wazektomia partnera jest wybraną metodą antykoncepcji, wraz z tą metodą należy zastosować metodę hormonalną lub barierową. Doradzać pacjentom w planowaniu ciąży i profilaktyce, w tym antykoncepcji po stosunku, lub wyznaczyć doradztwo przez innego świadczeniodawcę przeszkolonego w poradnictwie antykoncepcyjnym .

niepłodność

w oparciu o wyniki badań na zwierzętach, OPSUMIT może zaburzać płodność u samców o potencjale rozrodczym. Nie wiadomo, czy wpływ na płodność będzie odwracalny .

stosowanie u dzieci

nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu OPSUMIT u dzieci.

zastosowanie geriatryczne

z ogólnej liczby pacjentów w badaniu klinicznym OPSUMIT dla PAH, 14% miało 65 lat i więcej. Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a młodszymi pacjentami.