CLINICAL PHARMACOLOGY

General

Propranolol is a nonselective beta-adrenergic receptor blocking agent possessing no other autonomic nervous system activity. It specifically competes with beta-adrenergic receptor stimulating agents for available receptor sites. Gdy dostęp do miejsc receptorów beta jest blokowany przez propranolol, chronotropowe, inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne odpowiedzi na stymulację Beta-adrenergiczną zmniejszają się proporcjonalnie. W dawkach większych niż wymagane do blokady beta, propranolol wywiera również działanie membranowe podobne do chinidyny lub znieczulające, co wpływa na potencjał czynnościowy serca. Znaczenie działania błony w leczeniu arytmii jest niepewne.

mechanizm działania

działanie propranololu wynika z selektywnej blokady receptorów beta-adrenergicznych, pozostawiając nienaruszoną odpowiedź Alfa-adrenergiczną. Istnieją dwa dobrze scharakteryzowane podtypy receptorów beta (beta1 i beta2); propranolol współdziała z obu podtypów jednakowo. Receptory beta1-adrenergiczne znajdują się głównie w sercu. Blokada receptorów beta1-adrenergicznych serca prowadzi do zmniejszenia aktywności zarówno prawidłowych, jak i pozamacicznych komórek rozrusznika serca oraz zmniejszenia prędkości przewodzenia węzłowego A-V. Wszystkie te działania mogą przyczynić się do aktywności antyarytmicznej i kontroli szybkości komór podczas arytmii. Blokada receptorów beta1-adrenergicznych serca zmniejsza również siłę skurczu mięśnia sercowego i może powodować dekompensację czynności serca u pacjentów z minimalną rezerwą serca.

receptory Beta2-adrenergiczne występują głównie w mięśniach gładkich-naczyniowych, oskrzelowych, żołądkowo-jelitowych i moczowo-płciowych. Blokada tych receptorów powoduje zwężenie. Klinicznie propranolol może nasilać objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc, takimi jak astma i rozedma płuc (patrz przeciwwskazania i ostrzeżenia).

działanie beta-blokujące propranololu można przypisać jego ( – ) enancjomerowi S.

farmakokinetyka i metabolizm leku

Dystrybucja

okres półtrwania propranololu (t½ Alfa) wynosi 5-10 minut, a objętość dystrybucji około 4 do 5 L/kg. Około 90% krążącego propranololu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie jest selektywne enancjomerowo. Izomer S jest preferencyjnie związany z glikoproteiną alfa1, a izomer R jest preferencyjnie związany z albuminą.

metabolizm i eliminacja

okres półtrwania w fazie eliminacji (t½ beta) wynosi od 2 do 5, 5 godziny. Propranolol jest w znacznym stopniu metabolizowany, a większość metabolitów pojawia się w moczu. Głównymi metabolitami są glukuronid propranololu, kwas naftyloksylowy oraz koniugaty kwasu glukuronowego i siarczanu 4-hydroksy propranololu. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki produkty utleniające łańcuchów bocznych stanowią około 40% metabolitów, produkty sprzęgania bezpośredniego stanowią około 45-50% metabolitów, a produkty utleniające pierścienie stanowią około 10-15% metabolitów. Spośród nich tylko główny produkt oksydacyjny pierścienia (4-hydroksypropranolol) wykazuje aktywność blokującą receptory beta-adrenergiczne.

badania in vitro wykazały, że aromatyczna hydroksylacja propranololu jest katalizowana głównie przez polimorficzny CYP2D6. Utlenianie łańcuchów bocznych odbywa się głównie przez CYP1A2 i w pewnym stopniu przez CYP2D6. 4-hydroksy propranolol jest słabym inhibitorem CYP2D6.

Farmakodynamika

wraz ze wzrostem stężenia propranololu wzrasta również jego działanie blokujące receptory beta-adrenergiczne, o czym świadczy zmniejszenie częstoskurczu wywołanego wysiłkiem fizycznym (N=6 zdrowych ochotników).

szczególne grupy pacjentów

dzieci

nie badano farmakokinetyki propranololu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się wstrzykiwania propranololu w leczeniu zaburzeń rytmu serca u dzieci.

w podeszłym wieku

u osób w podeszłym wieku obserwowano podwyższone stężenia propranololu w osoczu, dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (254 vs.152 minuty) i zmniejszony klirens układowy (8 vs. 13 mL/kg/min) w porównaniu z osobami młodymi. Jednak pozorna objętość dystrybucji wydaje się być podobna u osób w podeszłym wieku i młodych. Wyniki te sugerują, że u pacjentów w podeszłym wieku może być konieczne dostosowanie dawki propranololu we wstrzyknięciach (patrz środki ostrożności).

płeć

Propranolol podawany dożylnie oceniano u 5 kobiet i 6 mężczyzn. Po dostosowaniu do masy ciała nie stwierdzono zależnych od płci różnic w okresie półtrwania w fazie eliminacji, objętości dystrybucji, wiązaniu z białkami lub klirensie ogólnoustrojowym.

otyłość

w badaniu, w którym podawano dożylnie propranolol, osoby otyłe miały większe pole pod krzywą AUC (161 w porównaniu z 109 godz.·µg/l) i mniejszy całkowity klirens niż osoby nie otyłe. Wiązanie propranololu z białkami osocza było podobne w obu grupach.

niewydolność nerek

farmakokinetykę propranololu i jego metabolitów oceniano u 15 osób z różnym stopniem czynności nerek po podaniu propranololu drogą dożylną i doustną. U pacjentów ze zwiększoną niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie wydalania koniugatów propranololu z kałem w porównaniu do osób zdrowych. Propranolol oceniano również u 5 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, 6 pacjentów poddawanych regularnej dializie i 5 zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki doustnej 40 mg propranololu. Maksymalne stężenia propranololu w osoczu (Cmax) w grupie pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek były 2 do 3 razy większe (161 ng/mL) niż obserwowane u pacjentów dializowanych (47 ng/mL) i u zdrowych osób (26 ng/mL). Klirens osoczowy propranololu był również zmniejszony u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

przewlekła niewydolność nerek była związana ze zmniejszeniem metabolizmu leku poprzez zmniejszenie aktywności wątrobowego cytochromu P450.

niewydolność wątroby

Propranolol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 6 zdrowych osób i 20 pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, w tym marskością wątroby, podawano dożylnie 40 mg r-propranololu. W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby stwierdzono zmniejszony klirens propranololu, zwiększoną objętość dystrybucji, zmniejszone wiązanie z białkami oraz znaczne różnice w okresie półtrwania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania propranololu w tej populacji. Należy rozważyć zmniejszenie dawki propranololu podawanego dożylnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz środki ostrożności).

zaburzenia czynności tarczycy

nie obserwowano zmian farmakokinetycznych u pacjentów z nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy w porównaniu do odpowiadającego im stanu euthyroidalnego. Dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w żadnej z populacji pacjentów, biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych.

interakcje z lekami

interakcje z substratami, inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P-450

ponieważ metabolizm propranololu obejmuje wiele szlaków metabolicznych w układzie cytochromu P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), podawanie propranololu z lekami, które są metabolizowane przez lub wpływają na aktywność (indukcję lub hamowanie) jednego lub więcej z tych szlaków, może prowadzić do klinicznie istotnych interakcji z lekami (patrz środki ostrożności: interakcje z lekami).

Substrates or Inhibitors of CYP2D6

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavirdine, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.

Substrates or Inhibitors of CYP1A2

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.

Substrates or Inhibitors of CYP2C19

Blood levels of propranolol may be increased by administration of propranolol with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, teniposide, and tolbutamide. Nie obserwowano interakcji z omeprazolem.

induktory wątrobowego metabolizmu leków

stężenie propranololu we krwi może być zmniejszone przez podawanie propranololu z induktorami, takimi jak ryfampicyna i Etanol. Palenie papierosów indukuje również metabolizm wątrobowy i wykazano, że zwiększa klirens propranololu nawet o 100%, co powoduje zmniejszenie jego stężenia w osoczu.

leki sercowo-naczyniowe

leki przeciwarytmiczne

AUC propafenonu zwiększa się o ponad 200% przy jednoczesnym podawaniu propranololu.

metabolizm propranololu jest zmniejszony przez jednoczesne podawanie chinidyny, co prowadzi do 2-do 3 – krotnego zwiększenia stężenia we krwi i większej blokady beta.

metabolizm lidokainy jest hamowany przez jednoczesne podawanie propranololu, co powoduje wzrost stężenia lidokainy o 25%.

antagoniści kanału wapniowego

średnie Cmax i AUC propranololu zwiększają się odpowiednio o 50% i 30% podczas jednoczesnego podawania nisoldypiny oraz o 80% i 47% podczas jednoczesnego podawania nikardypiny.

średnie wartości Cmax i AUC nifedypiny zwiększają się odpowiednio o 64% i 79% przez jednoczesne podawanie propranololu.

Propranolol nie wpływa na farmakokinetykę werapamilu i norwerapamilu. Werapamil nie wpływa na farmakokinetykę propranololu.

leki inne niż sercowo-naczyniowe

leki na migrenę

podawanie zolmitryptanu lub rizatryptanu z propranololem powodowało zwiększenie stężenia zolmitryptanu (AUC zwiększyło się o 56%, a Cmax o 37%) lub rizatryptanu (AUC i Cmax zwiększyły się odpowiednio o 67% i 75%).

teofilina

jednoczesne podawanie teofiliny z propranololem zmniejsza klirens teofiliny o 33% do 52%.

benzodiazepiny

Propranolol może hamować metabolizm diazepamu, powodując zwiększenie stężenia diazepamu i jego metabolitów. Diazepam nie zmienia farmakokinetyki propranololu.

jednoczesne podawanie propranololu nie wpływa na farmakokinetykę oksazepamu, triazolamu, lorazepamu i alprazolamu.

Neuroleptic Drugs

Co-administration of propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 50% to 370% and increased thioridazine metabolites concentrations ranging from 33% to 210%.

Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in increased plasma levels of both drugs (70% increase in propranolol concentrations).

Anti-Ulcer Drugs

Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol concentrations by about 40%. Jednoczesne podawanie z żelem wodorotlenku glinu (1200 mg) powodowało zmniejszenie stężenia propranololu o 50%.

jednoczesne podawanie metoklopramidu z propranololem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę propranololu.

leki obniżające stężenie lipidów

jednoczesne podawanie cholesteraminy lub kolestipolu z propranololem powodowało zmniejszenie stężenia propranololu do 50%.

jednoczesne podawanie propranololu z lowastatyną lub prawastatyną zmniejszało o 20% do 25% AUC obu tych leków, ale nie zmieniało ich farmakodynamiki. Propranolol nie wpływał na farmakokinetykę fluwastatyny.

warfaryna

wykazano, że jednoczesne podawanie propranololu i warfaryny zwiększa biodostępność warfaryny i wydłuża czas protrombinowy.

badania kliniczne

w grupie 225 pacjentów z nadkomorowymi (n=145), komorowymi (N=69) lub obu (N=11) arytmiami opornymi na naparstnicę, dożylnie podawano chlorowodorek propranololu w pojedynczych dawkach, średnio 1 do 5 mg. Około jedna czwarta pacjentów z arytmią nadkomorową (zazwyczaj z częstoskurczem zatokowym lub przedsionkowym) powróciła do normalnego rytmu zatokowego. Około połowa miała objawy złagodzone albo przez zmniejszenie szybkości komór lub osłabienie częstotliwości lub nasilenia napadów napadowych.

około połowa pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu serca (zazwyczaj ci z częstymi PVC) powróciła do normalnego rytmu zatokowego lub zareagowała zmniejszeniem częstości występowania komorowych zaburzeń rytmu serca.

podobne wyniki zaobserwowano u 25 pacjentów z Bantu z migotaniem przedsionków (n=16), częstoskurczem zatokowym (n=5) i wieloogniskowymi dodatkowymi skurczami komorowymi (N=9).

w innej serii, 7 z 8 pacjentów z tachyarytmią związaną z naparstnicą miało zmniejszenie częstości występowania komór po podaniu propranololu dożylnie. Podobnie ograniczone doświadczenie kliniczne wykazało, że dożylny propranolol spowalnia częstość występowania komór u pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White ’ a lub z tachykardią związaną z tyreotoksykozą.

początek aktywności następuje zwykle w ciągu pięciu minut.