Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

Seleksypag jest doustnym agonistą receptora prostacykliny (receptora IP), który jest strukturalnie odrębny od prostacykliny. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazę 1 w celu uzyskania aktywnego metabolitu, który jest około 37-krotnie silniejszy od seleksypagu. Seleksypag i aktywny metabolit są selektywne wobec receptora IP w porównaniu z innymi receptorami prostanoidowymi (EP1-4, DP, FP i TP).

Farmakodynamika

Elektrofizjologia serca

przy maksymalnej tolerowanej dawce 1600 µg dwa razy na dobę, seleksyp nie wydłuża QTinterval do żadnego klinicznie istotnego stopnia.

agregacja płytek

zarówno seleksypag, jak i jego aktywny metabolit powodowały zależne od stężenia hamowanie plateletagregacji in vitro przy IC50 odpowiednio 5, 5 µM i 0, 21 µM. Jednakże, przy stężeniach istotnych klinicznie, nie stwierdzono wpływu na parametry testu agregacji płytek krwi, ponieważ po wielokrotnym podaniu seleksypagu zdrowym ochotnikom w dawkach od 400 µg do 1800 µg dwa razy na dobę.

hemodynamika płuc

w badaniu klinicznym II Fazy oceniano zmienne hemodynamiczne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z II–III klasą czynnościową PAH wg WHO i jednocześnie otrzymujących inhibitory receptora endoteliny (ERAs) i (lub) fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5). Pacjenci titratingselexipag do indywidualnie tolerowanej dawki (200 µg dwa razy na dobę, do 800 µg dwa razy na dobę) (N=33) osiągnęli statystycznie istotne średnie zmniejszenie odporności naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności -44,7%, -12,2%) i wzrost wskaźnika serca(mediana efektu leczenia) o 0,41 L/min/m2 (95% CI 0,10, 0,71) W porównaniu do placebo (N=10).

interakcje z lekami

w badaniu z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 µg dwa razy na dobę) nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany.

farmakokinetyka

farmakokinetyka seleksypagu i jego aktywnego metabolitu była badana głównie w badaniach dotyczących zdrowia. Farmakokinetyka seleksypagu i aktywnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielu dawek, była proporcjonalna do dawki do pojedynczej dawki 800 µg i wielokrotnych dawek do 1800 µg dwa razy na dobę.

u zdrowych osób zmienność międzyosobnicza ekspozycji (pole pod krzywą nad dawkąinterwalu, AUC) w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 43% i 39% dla seleksypagu i aktywnego metabolitu. Wewnątrzosobnicza zmienność ekspozycji wynosiła odpowiednio 24% i 19% dla seleksypagu i preparatu activemetabolite.

ekspozycja na seleksypag i aktywny metabolit w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i w zakresie zdrowia była podobna. Farmakokinetyka seleksypagu i aktywnego metabolitu u pacjentów z Pahpatient nie była zależna od ciężkości choroby i nie zmieniała się z czasem.

zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym ekspozycja w stanie stacjonarnym na aktywny metabolit jest około 3 do 4 razy większa niż w przypadku seleksypagu. Ekspozycja na activemetabolite jest o około 30% większa po podaniu doustnym w porównaniu z tą samą dawką dożylną u zdrowych osób.

wchłanianie

bezwzględna biodostępność seleksypagu wynosi około 49%. Po podaniu doustnym maksymalne stężenia seleksypagu i jego aktywnego metabolitu w osoczu są osiągane odpowiednio w ciągu około 1-3 godzin i 3-4 godzin.

w obecności pokarmu wchłanianie seleksypagu było przedłużone, co powodowało opóźnienie stężenia topeak w czasie (Tmax) i ~30% mniejsze maksymalne stężenie w osoczu (Cmax). Ekspozycja na toseleksypag i aktywny metabolit (AUC) nie zmieniały się znacząco w obecności pokarmu.

Dystrybucja

objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11, 7 L.

Seleksypag i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (łącznie około 99% i w takim samym stopniu z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa1).

metabolizm

Seleksypag ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu (wolnego kwasu karboksylowego) w wątrobie i jelitach poprzez karboksyloesterazy. Metabolizm oksydacyjny, katalizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, prowadzi do powstawania produktów hydroksylowanych i dealkylowanych. UGT1A3 i ugt2b7 biorą udział w glukuronidacji aktywnego metabolitu. Z wyjątkiem preparatu activemetabolite, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% całkowitej zawartości substancji leczniczej.

eliminacja

eliminacja seleksypagu odbywa się głównie za pośrednictwem metabolizmu, ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 0, 8-2, 5 godzin. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dwa razy na dobę dochodzi do minimalnej kumulacji aktywnego metabolitu, co sugeruje, że efektywny okres półtrwania mieści się w zakresie 3-4 godzin. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17, 9 L / h.

wydalanie

W badaniu z udziałem zdrowych osób z znakowanym radioizotopem seleksypagiem, około 93% radioaktywnego leku odurzającego zostało wydalone z kałem, a tylko 12% z moczem. W moczu nie stwierdzono ani seleksypagu, ani jego aktywnego metabolizmu.

specyficzne populacje

u zdrowych osób lub pacjentów z TNP nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypaganu i jego aktywnego metabolitu.

wiek

zmienne farmakokinetyczne (Cmax i AUC) były podobne u osób dorosłych i w podeszłym wieku do 75 lat. Nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę seleksypagu i preparatu activemetabolite u pacjentów z TNP.

zaburzenia czynności wątroby

u pacjentów z łagodnymi (Klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (Klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na seleksypag była 2 – i 4-krotnie większa niż u zdrowych osób. Ekspozycja na activemetabolite seleksypagu pozostała prawie niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby .

na podstawie modelowania farmakokinetycznego danych z badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oczekuje się, że ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby(Klasa B w skali Child-Pugh) po schemacie raz na dobę będzie podobna do tej u zdrowych pacjentów przyjmujących schemat dwa razy na dobę. Przewiduje się, że ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u tych pacjentów podczas podawania preparatu raz na dobę jest około 2-krotnie większa niż u zdrowych osób otrzymujących preparat dwa razy na dobę.

zaburzenia czynności nerek

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 15 mL/min/1, 73 m2 i< 30 ml/min/1, 73 m2) obserwowano zwiększenie ekspozycji (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zagęszczenia plazmakoncentracji w czasie) na seleksypag i jego aktywny metabolit .

badania interakcji

Badania in Vitro

Seleksypag jest hydrolizowany do aktywnego metabolitu przez karboksyloesterazy. Zarówno seleksypag, jak i jego activemetabolite podlegają metabolizmowi oksydacyjnemu głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Glukuronidacja aktywnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7.Seleksypag i jego aktywny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest substratem P-gp, a jego aktywny metabolit jest substratem transportera białka oporności na raka piersi (BCRP).

Seleksypag i jego aktywny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów i białek cytochromu P450 w klinicznie istotnych stężeniach.

nie badano wpływu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na ekspozycję na seleksyp lub jego aktywny metabolit. Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 może skutkowaćznaczącym zwiększeniem ekspozycji na seleksypag i jego aktywny metabolit.

wyniki badań interakcji in vivo przedstawiono na fig.1 i 2.

Rysunek 1: Wpływ innych leków na produkt UPTRAVI i jego aktywny metabolit

*dane dotyczące inhibitora ERA i PDE-5 z firmy GRIPHON.

badania kliniczne

tętnicze nadciśnienie płucne

wpływ seleksypagu na progresję pah wykazano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym,kontrolowanym placebo, równoległym badaniu z udziałem 1156 pacjentów zobjawowym (klasa czynnościowa I, II , III I IV wg who) PAH. Pacjenci byli randomizowani do grupy placebo (N = 582) lub do grupy UPTRAVI (n = 574). Dawkę zwiększano w odstępach tygodniowych o 200 µg dwa razy na dobę do największej tolerowanej dawki do 1600 µg dwa razy na dobę.

pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszego wystąpienia aż do zakończenia leczenia: a) zgonu, b)hospitalizacji z powodu PAH, c) pogorszenia PAH powodującego konieczność przeszczepienia płuc lub septostomii balonatrialnej, d) rozpoczęcia pozajelitowej terapii prostanoidami lub przewlekłej tlenoterapii, lub e)innej progresji choroby opartej na spadku o 15% w stosunku do wartości wyjściowych 6mwd plus pogorszenie klasy pozaszpitalnej lub konieczność dodatkowego leczenia specyficznego dla PAH.

średni wiek wynosił 48 lat, większość pacjentów stanowili biali (65%) i kobiety (80%). Prawie wszyscy pacjenci byli w klasie czynnościowej II I III wg WHO na początku badania.

idiopatyczny lub dziedziczny PAH był najczęstszą etiologią w badanej populacji (58%), a następnie PAH związany z chorobą tkanki łącznej (29%), PAH związany z wrodzoną chorobą serca z naprawionymi przetokami (10%), lekami i toksynami (2%) oraz HIV (1%).

na początku badania większość włączonych pacjentów (80%) była leczona stabilną dawką antagonisty receptora anendoteliny (15%), inhibitora PDE-5 (32%) lub obu tych leków (33%).

pacjenci przyjmujący seleksypag osiągali dawki w następujących grupach: 200-400 µg (23%), 600-1000 µg (31%) i 1200-1600 µg (43%).

leczenie produktem UPTRAVI spowodowało zmniejszenie o 40% (99% CI: 22 do 54%; dwustronna wartość Log-rankp< 0, 0001) częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych w porównaniu z placebo (Tabela 2;rycina 3). Korzystny wpływ produktu UPTRAVI można przypisać przede wszystkim zmniejszeniu inhospitalizacji w PAH i zmniejszeniu innych zdarzeń progresji choroby (Tabela 2). Obserwowana korzyść ze stosowania produktu UPTRAVI była podobna niezależnie od dawki uzyskanej, gdy pacjenci byli dostosowywani do największej tolerowanej dawki .

Figure 3 Kaplan-Meier Estimates of the First Morbidity-Mortality Event inGRIPHON

Table 2 Primary Endpoints and Related Components in GRIPHON

, 3

	UPTRAVI N=574		Placebo N=582		Hazard Ratio (99% CI)	p-value
	n	%	n	%
Primary endpoint events up to the end of treatment
All primary endpoint events	155	27.0	242	41.6	0.60	<0.0001
As first event:
Hospitalization for PAH	78	13.6	109	18.7
Other disease Progression (Decrease in 6MWD plus worsening functional class or need for other therapy)	38	6.6	100	17.2
Death	28	4.9	18	3.1
Parenteral prostanoid or chronic oxygen therapy	10	1.7	13	2.2
pogorszenie TNP prowadzące do konieczności przeszczepienia płuc lub septostomii przedsionkowej balonem	1	0, 2	2

nie wiadomo, czy nadmierna liczba zgonów w grupie selexipag jest związana z narkotykami, ponieważ zgonów było tak niewiele, a brak równowagi zaobserwowano dopiero po 18 miesiącach leczenia preparatem griphon.

figury 4A, B I C pokazują czas do analizy pierwszego zdarzenia dla pierwszorzędowych składników końcowych hospitalizacji w PAH (A), innych progresji choroby (B) i śmierci (C)—wszystkie ocenzurowane 7 dni po każdym pierwotnym zdarzeniu końcowym (ponieważ wielu pacjentów otrzymujących placebo w tym momencie przeszło na open-labelUPTRAVI).

Rysunek 4 a hospitalizacja PAH jako pierwszego punktu końcowego w GRIPHONIE

rysunek 4B progresja choroby jako pierwszy punkt końcowy w badaniu GRIPHON

rysunek 4c śmierć jako pierwszy punkt końcowy in griphon

efekt leczenia produktu UPTRAVI w czasie do pierwszego pierwotnego zdarzenia był spójny niezależnie od terapii PAH (tj. w połączeniu z ERA, PDE – 5i, obie lub bez terapii tła) (ryc. 5).

Rysunek 5 analizy podgrup pierwszorzędowego punktu końcowego w GRIPHONIE

Uwaga: Grupa rasowa „Inna” nie jest wyświetlana w analizie, ponieważ populacja jest mniejsza niż 30. EU = liczba pacjentów otrzymujących produkt UPTRAVI ze zdarzeniami, nu = liczba pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt UPTRAVI, EP = liczba pacjentów otrzymujących Placebo ze zdarzeniami, NP = liczba pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej Placebo, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, wielkość kwadratów odpowiada liczbie pacjentów w podgrupie.

Uwaga: powyższy rysunek przedstawia efekty w różnych podgrupach, z których wszystkie są cechami wyjściowymi i wszystkie zostały wcześniej określone. Przedstawione limity ufności na poziomie 99% nie uwzględniają liczby porównań, ani nie odzwierciedlają wpływu określonego czynnika po dostosowaniu do wszystkich innych czynników. Pozorna jednorodność lub heterogeniczność między grupami nie powinna być nadmiernie interpretowana.

6-minutowy spacer (6mwd)

wydolność wysiłkowa została oceniona jako drugorzędowy punkt końcowy. Mediana bezwzględnej zmiany w stosunku do wartości bazowej do 26. tygodnia w badaniu 6MWD mierzonym w okresie najmniejszej aktywności (tj. po około 12 godzinach od podania) wynosiła +4 metry w stosunku do wartości UPTRAVI i -9 metrów w grupie placebo. Spowodowało to skorygowany placebo efekt medianleczenia wynoszący 12 metrów (99% CI: 1, 24 metry;dwustronny p = 0,005).