Grupa farmakoterapeutyczna: zwykły antagonista angiotensyny II, kod ATC: C09CA03

mechanizm działania

walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na Podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II.

zwiększone stężenie Ang II w osoczu po blokadzie receptora AT1 za pomocą walsartanu może stymulować odblokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1.

walsartan nie wykazuje częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i wykazuje znacznie (około 20 000 razy) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wiadomo, czy walsartan wiąże się lub blokuje receptory innych hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są ważne w regulacji układu sercowo-naczyniowego.

walsartan nie hamuje ACE (znanej również jako kininaza II), która przekształca Ang i w Ang II i rozkłada bradykininę. Ponieważ nie ma wpływu na ACE i nie nasila bradykininy ani substancji P, jest mało prawdopodobne, aby antagoniści angiotensyny II byli związani z kaszlem. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie (p<0, 05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2, 6% w porównaniu do 7, 9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, 19, 5% badanych otrzymujących walsartan i 19, 0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny doświadczyło kaszlu w porównaniu do 68, 5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P<0, 05).

skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg)

badanie Valsartanu w ostrym zawale mięśnia sercowego (VALIANT) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami przedmiotowymi, przedmiotowymi lub radiologicznymi objawami zastoinowej niewydolności serca i (lub) objawami zaburzeń czynności skurczowych lewej komory (objawiającymi się frakcją wyrzutową ≤40% W badaniu radiokomórkowym lub 35% metodą echokardiografii lub angiografii kontrastowej komór). Pacjentów przydzielono losowo w ciągu 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego do grupy walsartanu, kaptoprylu lub do grupy skojarzonej obu leków. Średni czas trwania leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia wszystkich przyczyn śmiertelności.

walsartan był tak samo skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z dowolnej przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Śmiertelność z dowolnej przyczyny była podobna w grupach leczonych walsartanem (19,9%), kaptoprylem (19,5%) i walsartanem + kaptoprylem (19,3%). Połączenie walsartanu z kaptoprylem nie przyniosło dalszych korzyści w porównaniu z samym kaptoprylem. Nie było różnicy między walsartanem a kaptoprylem w śmiertelności z dowolnej przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, początkowego leczenia lub choroby podstawowej. Walsartan był również skuteczny w wydłużaniu czasu do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zmniejszaniu go, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, nawracającego zawału mięśnia sercowego, reanimowanego zatrzymania krążenia i udaru niezakończonego zgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy).

profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z przebiegiem klinicznym pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do czynności nerek obserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4, 2% pacjentów leczonych walsartanem, 4, 8% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 3, 4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu różnych rodzajów zaburzeń czynności nerek wystąpiło u 1, 1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1, 3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0, 8% pacjentów leczonych kaptoprylem. Ocena czynności nerek powinna być włączona do oceny pacjentów po zawale mięśnia sercowego.

nie stwierdzono różnic w śmiertelności z dowolnej przyczyny, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zachorowalności, gdy leki beta-adrenolityczne były podawane jednocześnie z walsartanem w skojarzeniu z kaptoprylem, samym walsartanem lub samym kaptoprylem. Niezależnie od leczenia, śmiertelność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami beta-adrenolitycznymi, co sugeruje, że znane korzyści z stosowania leków beta-adrenolitycznych w tej populacji utrzymały się w tym badaniu.

niewydolność serca (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg)

Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym walsartanu w porównaniu z placebo, oceniającym zachorowalność i śmiertelność u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), III (36%) I IV (2%) otrzymujących zwykłe leczenie z LVEF<40% i wewnętrzną średnicą rozkurczową lewej komory (lvidd)>2,9 cm/m2. Leczenie początkowe obejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i beta-adrenolityki (36%). Średni czas obserwacji wynosił prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanu w Val-HeFT wynosiła 254 mg. Badanie obejmowało dwa podstawowe punkty końcowe: śmiertelność z dowolnej przyczyny (czas do zgonu) oraz śmiertelność złożona i zachorowalność na niewydolność serca (czas do pierwszego zdarzenia chorobowego) definiowana jako zgon, nagła śmierć z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez cztery godziny lub dłużej bez hospitalizacji.

śmiertelność z każdej przyczyny była podobna (p = NS) w grupach otrzymujących walsartan (19, 7%) i placebo (19, 4%). Główną korzyścią było 27, 5% (95% CI: 17 do 37%) zmniejszenie ryzyka czasu do pierwszej niewydolności serca hospitalizacji (13,9% vs 18,5%). Wyniki wydają się faworyzować placebo (złożona śmiertelność i zachorowalność wynosiła 21,9% w grupie placebo w porównaniu do 25,4% w grupie walsartanu) obserwowano u pacjentów otrzymujących potrójne połączenie inhibitora ACE, beta-adrenolityku i walsartanu.

w podgrupie pacjentów nie otrzymujących inhibitora ACE (n=366) korzyści z zachorowalności były największe. W tej podgrupie śmiertelność ze wszystkich przyczyn była znacząco zmniejszona po zastosowaniu walsartanu w porównaniu z placebo o 33% (95% CI: 6% do 58%) (17, 3% walsartanu vs.27.1% placebo), a złożone ryzyko śmiertelności i zachorowalności było znacząco zmniejszone o 44% (24, 9% walsartanu w porównaniu do 42, 5% placebo).

u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-blokera śmiertelność z dowolnej przyczyny była podobna (p=NS) w grupach walsartanu (21,8%) i placebo (22,5%). Złożone ryzyko śmiertelności i zachorowalności było znacząco zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (31,0% vs 36,3%).

w ogólnej populacji Val-HeFT pacjenci leczeni walsartanem wykazywali znaczącą poprawę w klasie NYHA oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca, w tym duszność, zmęczenie, obrzęk i rales w porównaniu z placebo. Pacjenci leczeni walsartanem mieli lepszą jakość życia, o czym świadczy zmiana punktacji jakości życia w Minnesota Living with Heart Failure w stosunku do wartości wyjściowej w punkcie końcowym w porównaniu z placebo. Frakcja wyrzutowa u pacjentów leczonych walsartanem była znacząco zwiększona, a LVIDD znacząco zmniejszona w stosunku do wartości wyjściowych w punkcie końcowym w porównaniu do placebo.

nadciśnienie tętnicze (tylko 80 mg, 160 mg i 320 mg)

podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna.

u większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez ponad 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zasadniczo w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie jest osiągane w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. W skojarzeniu z hydrochlorotiazydem uzyskuje się istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z nadciśnieniem z odbicia lub innymi niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi.

u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) za pomocą walsartanu (80-160 mg/od) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/od) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0, 001) o 42% (-24, 2 µg/min; 95% CI: -40, 4 do -19, 1) w przypadku walsartanu i około 3% (-1.7 µg/min; 95% CI: -5, 6 do 14, 9) z amlodypiną, pomimo podobnego tempa obniżania ciśnienia krwi w obu grupach.

w badaniu Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) badano skuteczność walsartanu w zmniejszaniu ZEA u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (BP=150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią średnio=102 µg/min; 20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnia kreatynina w surowicy = 80 µmol/l). Pacjentów randomizowano do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/od) i leczono przez 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu w celu zmniejszenia ZEA u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach procentowa zmiana w ZEA była znacząco zmniejszona o 36% w stosunku do wartości wyjściowych dla walsartanu w dawce 160 mg (95% CI: 22 do 47%) i o 44% dla walsartanu w dawce 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Stwierdzono, że 160-320 mg walsartanu powodowało klinicznie istotne zmniejszenie stężenia UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

w dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (ONTARGET (trwający Telmisartan w monoterapii i w skojarzeniu z Ramiprylem Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) oceniano stosowanie połączenia inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub naczyniowo-mózgową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły objawy uszkodzenia narządu końcowego. VA NEPHRON-D było badaniem z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, podczas gdy obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wyniki te są istotne również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.z tego względu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.

ALTITUDE (badanie aliskirenu w cukrzycy typu 2 z zastosowaniem punktów końcowych choroby układu sercowo-naczyniowego i nerek) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obu tych czynników. Badanie zostało zakończone wcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były częściej zgłaszane w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

populacja dzieci

nadciśnienie tętnicze

działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat i 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Zaburzenia nerek i dróg moczowych oraz otyłość były najczęstszymi schorzeniami mogącymi przyczynić się do nadciśnienia u dzieci uczestniczących w tych badaniach.

doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku powyżej 6 lat

w badaniu klinicznym z udziałem 261 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała< 35 kg otrzymywali 10, 40 lub 80 mg walsartanu w tabletkach na dobę (małe, średnie i duże dawki), a pacjenci o masie ciała 35 kg otrzymywali 20, 80 i 160 mg walsartanu w tabletkach na dobę (małe, średnie i duże dawki). duże dawki). Pod koniec 2 tygodni walsartan zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Ogólnie, trzy poziomy dawek walsartanu (mała, średnia i duża) znacząco zmniejszały skurczowe ciśnienie krwi odpowiednio o 8, 10 i 12 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. Pacjentów ponownie randomizowano do grupy otrzymującej tę samą dawkę walsartanu lub do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy nadal otrzymywali średnie i duże dawki walsartanu, skurczowe ciśnienie krwi w okresie najmniejszej aktywności preparatu było o -4 i -7 mmHg niższe niż u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących małą dawkę walsartanu skurczowe ciśnienie krwi w okresie najmniejszej aktywności preparatu było podobne do ciśnienia u pacjentów otrzymujących placebo. Ogólnie, zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu było spójne we wszystkich podgrupach demograficznych.

w drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z nadciśnieniem tętniczym, kwalifikujących się pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej walsartan lub enalapryl w postaci tabletek przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała od ≥18 kg do < 35 kg otrzymywały walsartan w dawce 80 mg lub enalapryl w dawce 10 mg; osoby o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały walsartan w dawce 160 mg lub enalapryl w dawce 20 mg; osoby o masie ciała ≥80 kg otrzymywały walsartan w dawce 320 mg lub enalapryl w dawce 40 mg. Obniżenie skurczowego ciśnienia krwi było porównywalne u pacjentów otrzymujących walsartan (15 mmHg) i enalapryl (14 mmHg) (wartość p równoważności <0, 0001). Obserwowano spójne wyniki dla rozkurczowego ciśnienia krwi ze spadkiem odpowiednio o 9, 1 mmHg I 8, 5 mmHg Dla walsartanu i enalaprylu.

w trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, kwalifikujący się pacjenci (ciśnienie skurczowe ≥95.percentyla dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Spośród 150 pacjentów uczestniczących w tym badaniu, 41 pacjentów otrzymywało jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe. Pacjentom podawano dawkę początkową i podtrzymującą na podstawie ich kategorii wagowych. Pacjenci o masie ciała ≥18 do < 35 kg, ≥35 do < 80 kg i ≥ 80 do < 160 kg otrzymywali odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg, a dawki zwiększano odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg po tygodniu. U połowy pacjentów włączonych do badania (50,0%, N=75) wystąpiła CKD, a u 29,3% (44) pacjentów z CKD Stadium 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1, 73m2) lub stadium 3 (GFR 30-59 mL/min/1, 73m2). Średnie obniżenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14, 9 mmHg u wszystkich pacjentów (wyjściowe 133, 5 mmHg), 18, 4 mmHg u pacjentów z CKD (wyjściowe 131, 9 mmHg) I 11.5 mmHg u pacjentów bez CKD (wyjściowe 135, 1 mmHg). Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą kontrolę BP (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe BP <95.percentyl) był nieco wyższy w grupie z CKD (79,5%) w porównaniu do grupy bez CKD (72,2%).

doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat. Do tych badań nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

w pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie można było wykazać odpowiedzi na dawkę, ale w drugim badaniu z udziałem 75 pacjentów większe dawki walsartanu wiązały się z większym obniżeniem ciśnienia krwi.

trzecie badanie było trwającym 6 tygodni, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą oceniającym odpowiedź na dawkę walsartanu u 126 dzieci w wieku od 1 do 5 lat z nadciśnieniem tętniczym, z lub bez CKD, randomizowanym do 0, 25 mg/kg lub 4 mg/kg masy ciała. W punkcie końcowym, obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi (MSBP)/ średniego rozkurczowego ciśnienia krwi (MDBP) po zastosowaniu walsartanu 4,0 mg/kg w porównaniu do walsartanu 0.25 mg / kg mc.wynosiło odpowiednio 8, 5/6, 8 mmHg I 4, 1/0, 3 mmHg; (p=0, 0157/p<0, 0001). Podobnie, podgrupa CKD wykazała również zmniejszenie MSBP / MDBP dla walsartanu w dawce 4,0 mg / kg w porównaniu do 0,25 mg/kg (9,2/ 6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań walsartanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i niewydolności serca po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego. Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.