Mecanismo de Ação
Indicação
VOTRIENT® (pazopanib) comprimidos é indicado para o tratamento de adultos com avançados de carcinoma de células renais (RCC).informação de segurança importante para VOTRIENT® (pazopanib) comprimidos
advertência: hepatotoxicidade foi observada hepatotoxicidade grave e fatal em ensaios clínicos. Monitorizar a função hepática e interromper, reduzir ou descontinuar a administração, conforme recomendado. Ver “Advertências e precauções”, secção 5.1, em informação completa sobre prescrição.toxicidade hepática: ocorreu hepatotoxicidade grave e fatal. Os doentes com mais de 65 anos apresentam um risco aumentado. Foram observados aumentos nos níveis séricos das transaminases (alanina aminotransferase , aspartato aminotransferase ) e bilirrubina. As elevações das transaminases ocorrem no início do tratamento (92, 5% de todas as elevações das transaminases de qualquer grau ocorreram nas primeiras 18 semanas). Em doentes com síndrome de Gilbert pode ocorrer hiperbilirrubinemia ligeira e indirecta (não conjugada). Em doentes com compromisso hepático moderado pré-existente, a dose inicial de VOTRIENT deve ser reduzida para 200 mg por dia ou devem ser consideradas alternativas ao VOTRIENT. O tratamento com VOTRIENT não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave. O uso concomitante de VOTRIENT e sinvastatina aumenta o risco de elevação da ALT e deve ser feito com precaução . Antes do início do tratamento e regularmente durante o tratamento, monitorize a função hepática e interrompa, reduza ou interrompa a administração, conforme recomendado.
prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes: Ocorreram intervalos QT prolongados e arritmias, incluindo torsades de pointes. Use com precaução em doentes com história de prolongamento do intervalo QT, doentes a tomar antiarrítmicos ou outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QT e doentes com doença cardíaca pré-existente relevante. Deve efectuar-se a monitorização inicial e periódica dos electrocardiogramas e a manutenção dos electrólitos (por exemplo, cálcio, magnésio, potássio) dentro dos limites normais. Hipocaliemia correta, hipomagnesemia e hipocalcemia correta antes de iniciar o VOTRIENTE e durante o tratamento.disfunção cardíaca: Ocorreu disfunção cardíaca, tal como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda (FEVE). Nos ensaios RCC, observou-se disfunção cardíaca em 0, 6% dos 586 doentes sem monitorização de rotina da FEVE no estudo. No ensaio randomized RCC trial (VEG105192), a disfunção do miocárdio foi definida como sintomas de disfunção cardíaca ou diminuição absoluta ≥15% da FEVE em comparação com o valor basal ou uma diminuição ≥10% da FEVE em comparação com o valor basal que é também inferior ao limite inferior do normal. Num ensaio aleatorizado de CCR com VOTRIENT comparado com sunitinib, ocorreu disfunção do miocárdio em 13% dos 362 doentes tratados com VOTRIENT que fizeram medições da LVEF no início e pós-base. ICC ocorreu em 0, 5% dos doentes. Monitorizar a pressão Arterial (BP) e administrar conforme adequado. Monitorizar sinais clínicos ou sintomas de ICC. Efectuar uma avaliação inicial e periódica da FEVE em doentes em risco de disfunção cardíaca, incluindo exposição prévia a antraciclinas. Suspender ou descontinuar permanentemente o VOTRIENT com base na gravidade da disfunção cardíaca.acontecimentos hemorrágicos: Foram notificados acontecimentos hemorrágicos fatais em 0, 9% dos 586 doentes nos ensaios do CCR, tendo sido observada hemorragia cerebral/intracraniana em<
1% (2 / 586) dos doentes tratados com VOTRIENT. No ensaio aleatorizado de CCR, 13% dos 290 doentes tratados com VOTRIENT apresentaram pelo menos 1 acontecimento hemorrágico. Os eventos hemorrágicos mais comuns foram hematúria (4%), epistaxe (2%), hemoptise (2%) e hemorragia rectal (1%). Nove dos 37 doentes tratados com VOTRIENT que tiveram acontecimentos hemorrágicos apresentaram acontecimentos graves, incluindo hemorragias pulmonares, gastrointestinais (GI) e genitourinárias. Um por cento dos pacientes tratados com VOTRIENT morreu de hemorragia. O VOTRIENT não foi estudado em doentes com história de hemoptise, hemorragia cerebral ou hemorragia GI clinicamente significativa nos últimos 6 meses. Suspender o VOTRIENT e retomar com uma dose reduzida, ou interromper permanentemente, com base na gravidade dos acontecimentos hemorrágicos.acontecimentos tromboembólicos arteriais: Nos ensaios do CCR, ocorreram acontecimentos tromboembólicos arteriais fatais em 0, 3% dos 586 doentes. No ensaio aleatorizado de CCR, 2% dos 290 doentes a receber VOTRIENT tiveram enfarte do miocárdio ou isquémia, 0, 3% tiveram um acidente vascular cerebral e 1% tiveram um acontecimento de acidente isquémico transitório. O VOTRIENT não foi estudado em doentes que tiveram um acontecimento tromboembólico arterial nos últimos 6 meses. Descontinuar permanentemente o VOTRIENT em caso de ocorrência tromboembólica arterial.acontecimentos tromboembólicos venosos (VTEs): Ocorreram electrocardiogramas, incluindo trombose venosa e embolia pulmonar fatal (EP). No ensaio aleatorizado de RCC, foram notificados VTEs em 1% dos doentes tratados com VOTRIENT. Monitorizar sinais e sintomas de TEV e EP. Suspender a administração de VOTRIENT e reiniciar depois com a mesma dose, ou interromper permanentemente, com base na gravidade da DTV.microangiopatia trombótica (TMA): a TMA, incluindo púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) e síndrome uremica hemolítica (HUS), foi notificada em ensaios clínicos de VOTRIENT em monoterapia, em associação com bevacizumab e em associação com topotecano. O VOTRIENT não está indicado para utilização em associação com outros agentes. Seis dos 7 casos de AMT ocorreram no prazo de 90 dias a contar do início do processo de VOTRIENT. Observou-se melhoria da AMT após a interrupção do tratamento. Monitorize os sinais e sintomas da AMT. Suspender permanentemente o VOTRIENT em doentes que desenvolvam AMT. Administrar como clinicamente indicado.perfuração e fístula GI: nos ensaios clínicos, foi notificada perfuração ou fístula GI em 0, 9% dos 586 doentes tratados com VOTRIENT. Ocorreram perfurações fatais em 0, 3% (2 / 586) destes doentes. Monitorizar sinais e sintomas de perfuração ou fístula GI. Suspender o VOTRIENT em caso de fístula GI de grau 2 ou grau 3 e retomar com base no julgamento médico. Descontinuar permanentemente o VOTRIENT em caso de perfuração GI ou fístula GI de grau 4.
doença pulmonar intersticial (dpi)/pneumonite: dpi / pneumonite, que pode ser fatal, foi notificada em 0, 1% dos doentes nos ensaios clínicos tratados com VOTRIENT. Monitorizar os doentes com dpi/pneumonite e descontinuar o VOTRIENT se se desenvolverem sintomas de DPI ou pneumonite.síndrome de encefalopatia reversível Posterior (PRES): O PRES foi notificado em doentes que receberam VOTRIENT e pode ser fatal. PRES é uma doença neurológica, que pode apresentar dores de cabeça, convulsões, letargia, confusão, cegueira e outras perturbações visuais e neurológicas. Pode estar presente hipertensão ligeira a grave (HTN). Confirme o diagnóstico de PRES por ressonância magnética.hipertensão: HTN, incluindo crise hipertensiva, ocorreu em ensaios clínicos. HTN ocorre no início do curso do tratamento (aproximadamente 40% dos casos ocorreram no dia 9, e 90% dos casos ocorreram nas primeiras 18 semanas). Não inicie o VOTRIENT em doentes com HTN não controlado. Optimize a TA antes de iniciar o VOTRIENT. Monitorize a TA tal como clinicamente indicado e inicie e ajuste a terapêutica anti-hipertensora conforme apropriado. Suspender e, em seguida, reduzir a dose de VOTRIENT, ou suspender permanentemente, com base na gravidade da HTN. Aproximadamente 1% dos doentes necessitaram de interrupção permanente do VOTRIENT devido à HTN.
risco de cicatrização deficiente: podem ocorrer complicações na cicatrização de feridas em doentes que recebem medicamentos que inibem a via sinalizadora do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Assim, o VOTRIENT tem potencial para afectar negativamente a cicatrização da ferida. Suspender o VOTRIENT pelo menos 1 semana antes da cirurgia electiva. Não administrar durante pelo menos 2 semanas após a grande cirurgia e até que ocorra a cicatrização adequada da ferida. Não foi estabelecida a segurança do reinício do VOTRIENTE após a resolução das complicações da cicatrização da ferida.hipotiroidismo: o hipotiroidismo foi notificado em 7% dos 290 doentes tratados com VOTRIENT no ensaio aleatorizado de CCR. Monitorize os testes da tiróide na linha de base, durante o tratamento e conforme clinicamente indicado. Administrar o hipotiroidismo conforme apropriado.proteinúria: no ensaio randomizado de CCR, a proteinúria foi notificada como reacção adversa (AR) em 9% dos 290 doentes a receber VOTRIENT, levando à interrupção do tratamento em 2 doentes. Realize um exame de urina, de acordo com as indicações clínicas, no início do tratamento e periódico durante o tratamento, com a medição de seguimento da proteína da urina às 24 horas. Suspender a administração de VOTRIENT, reiniciar com uma dose reduzida ou suspender permanentemente, com base na gravidade da proteinúria. Interromper permanentemente em doentes com síndrome nefrótico.síndrome de lise tumoral (TLS): Foram notificados casos de TLS, incluindo casos fatais, em doentes com CCR tratados com VOTRIENT. Os pacientes podem estar em risco de TLS se eles têm tumores em rápido crescimento, uma carga tumoral elevada, disfunção renal, ou desidratação. Monitorizar cuidadosamente os doentes em risco, considerar profilaxia apropriada e tratar como clinicamente indicado.infecção por
: foram notificadas infecções graves (com ou sem neutropenia), algumas com resultados fatais. Monitorize os sinais e sintomas e trate a infecção activa imediatamente. Considerar interrupção ou descontinuação do VOTRIENT.aumento da toxicidade com outra terapêutica oncológica: o VOTRIENT não está indicado para utilização em associação com outros fármacos. Foi observado um aumento da toxicidade e mortalidade em ensaios clínicos que administraram VOTRIENT em associação com lapatinib ou com pemetrexedo. As toxicidades fatais observadas incluíram hemorragia pulmonar, hemorragia gastrointestinal e morte súbita. Não foi estabelecida uma dose de associação segura e eficaz com estes regimes.toxicidade aumentada nos órgãos em desenvolvimento: a segurança e eficácia do VOTRIENT em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O VOTRIENT não está indicado para utilização em doentes pediátricos. Estudos em animais demonstraram que o pazopanib pode afectar gravemente o crescimento e a maturação do órgão durante o desenvolvimento pós-natal precoce e resultou em toxicidade para os pulmões, fígado, coração e rim, e na morte. O VOTRIENT pode potencialmente causar efeitos adversos graves no desenvolvimento de órgãos em doentes pediátricos, particularmente em doentes com menos de 2 anos de idade.toxicidade embrio-Fetal: o VOTRIENT pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida, com base em estudos de reprodução animal e no seu mecanismo de Acção. Em estudos de toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento animal, a administração oral de pazopanib a ratos e coelhos grávidas durante toda a organogénese resultou em teratogenicidade e o aborto com exposições sistémicas inferiores às observadas com a dose humana máxima recomendada de 800 mg.informe as mulheres grávidas do potencial risco para o feto. Aconselhe as mulheres com potencial Reprodutor a utilizar contracepção eficaz durante o tratamento com VOTRIENT e durante pelo menos 2 semanas após a dose final. Aconselhar os machos (incluindo os que tiveram vasectomias) com as fêmeas parceiras a utilizarem preservativos durante o tratamento com VOTRIENT e durante pelo menos 2 semanas após a última dose.diarreia: a diarreia ocorreu frequentemente e foi predominantemente de gravidade ligeira a moderada. Os pacientes devem ser aconselhados como gerenciar diarréia leve e para notificar o seu prestador de cuidados de saúde se diarréia moderada a grave ocorre de modo que a gestão adequada pode ser implementada para minimizar o seu impacto.elevação da Lipase: Num ensaio RCC de braço único, observaram-se aumentos nos valores da lipase para 27% de 181 doentes. Nos ensaios do CCR do VOTRIENT, observou-se pancreatite clínica em<1% (4 / 586) dos doentes.
pneumotórax: dois dos 290 doentes tratados com VOTRIENT e nenhum dos doentes no braço placebo no ensaio randomizado de CCR desenvolveu um pneumotórax.bradicardia: No estudo randomizado de VOTRIENT para o tratamento da RCC, bradicardia, com base nos sinais vitais (<60 batimentos por minuto) foi observada em 19% dos 280 pacientes tratados com VOTRIENT e em 11% dos 144 pacientes no grupo placebo.Interacções medicamentosas: a co-administração com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, claritromicina) aumenta as concentrações de pazopanib e deve ser evitada, mas, se necessário, reduz a dose de VOTRIENT para 400 mg. Evite toranjas e sumo de toranja.a utilização concomitante de indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) deve ser evitada devido ao potencial para diminuir as concentrações de pazopanib. O VOTRIENT não deve ser utilizado em doentes que não possam evitar a utilização crónica de indutores da CYP3A4.o tratamento concomitante com inibidores fortes da glicoproteína-P (PgP) ou da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) deve ser evitado devido ao risco de aumento da exposição ao pazopanib.substratos de CYP
: não se recomenda a utilização concomitante de VOTRIENT com agentes com janelas terapêuticas estreitas que são metabolizados pelo CYP3A4, CYP2D6 ou CYP2C8. A co-administração pode resultar na inibição do metabolismo destes produtos e criar o potencial para a ocorrência de ARs graves.o uso concomitante de VOTRIENT e sinvastatina aumenta a incidência de elevações da ALT. Se um doente desenvolver elevações da ALT, siga as orientações posológicas para o VOTRIENT, considere alternativas ao VOTRIENT ou considere a interrupção da sinvastatina. Não existem dados suficientes para avaliar o risco de administração concomitante de estatinas alternativas e VOTRIENT.medicamentos que aumentam o pH gástrico: Evitar o uso concomitante de VOTRIENT com fármacos que aumentam o pH gástrico (p.ex., esomeprazol) devido ao potencial para diminuir as concentrações de pazopanib. Considerar antiácidos de acção rápida em vez de inibidores da bomba de protões (PPIs) e antagonistas dos receptores H2. Separar a administração de antiácidos e pazopanib por várias horas.reacções adversas no ensaio randomizado de CCR: foi necessária uma interrupção da dose para 42% dos doentes tratados com VOTRIENT. A dose de VOTRIENT foi reduzida em 36% dos doentes.
As ARs mais frequentes (≥20%) para VOTRIENT vs placebo foram diarreia (52% vs 9%), HTN (40% vs 10%), alterações da cor do cabelo (despigmentação) (38% vs 3%), náuseas (26% vs 9%), anorexia (22% vs 10%) e vómitos (21% vs 8%).
Laboratório de anomalias que ocorrem em >10% dos pacientes e, mais comumente, (≥5%) em doentes a tomar VOTRIENT vs placebo incluíram aumentos de ALT (53% vs 22%), AST (53% vs 19%), glicose (41% vs 33%) e bilirrubina total (36% vs 10%); diminui em fósforo (34% vs 11%), sódio (31% vs 24%), magnésio (26% vs 14%) e glicose (17% vs 3%); e leucopenia (37% vs 6%), neutropenia (34% vs 6%), trombocitopenia (32% vs 5%) e linfocitopenia (31% vs 24%).numa análise conjunta de ensaios clínicos VOTRIENTES, os doentes asiáticos orientais apresentaram uma frequência mais elevada de neutropenia, trombocitopenia e síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar do que os doentes não asiáticos orientais. (Ver reacções adversas, Secção 6.1, em toda a informação sobre prescrição.)
Por favor consulte a informação completa sobre prescrição, incluindo o aviso de caixa e o Guia de medicação.