AVISOS

Incluído como parte do “PRECAUÇÕES” Seção

PRECAUÇÕES

Embrião-Toxicidade Fetal

OPSUMIT pode causar dano fetal quando administrado durante a gravidez e é contra-indicado para uso em mulheres grávidas. Em mulheres com potencial reprodutor, excluir a gravidez antes do início da terapêutica, assegurar a utilização de métodos contraceptivos aceitáveis e obter testes de gravidez mensais .

OPSUMIT está disponível para as mulheres através do programa OPSUMIT REMS, um programa de distribuição restrita .

OPSUMIT Rems Program

para todas as fêmeas, OPSUMIT está disponível apenas através de um programa Restrito chamado OPSUMIT REMS, devido ao risco de toxicidade embrionária-fetal .os requisitos notáveis do programa REMS do OPSUMIT incluem o seguinte:

• os prescritores devem ser certificados com o programa inscrevendo-se e completando a formação.todas as mulheres, independentemente do potencial reprodutivo, devem inscrever-se no programa REMS do OPSUMIT antes de iniciarem o OPSUMIT. Os doentes do sexo masculino não estão incluídos no REMS.as fêmeas com potencial reprodutor têm de cumprir os requisitos de teste de Gravidez e contracepção .as farmácias devem ser certificadas com o programa e devem dispensar apenas os pacientes autorizados a receber o OPSUMIT.

outras informações estão disponíveis em: www.OPSUMITREMS.com ou 1-866-228-3546. As informações sobre as farmácias certificadas da OPSUMIT ou os distribuidores grossistas estão disponíveis através das vias Actelion em 1-866-228-3546.

hepatotoxicidade

As ERAs causaram elevações das aminotransferases, hepatotoxicidade e insuficiência hepática. A incidência de aminotransferases elevadas no estudo de OPSUMIT na HAP é apresentada na Tabela 1.

Table 1 Incidence of Elevated Aminotransferases in the SERAPHIN Study

o estudo placebo-controlado de OPSUMIT, discontinuations para hepática eventos adversos foram de 3,3% no OPSUMIT 10 mg grupo vs. 1,6% para o placebo.obter testes de enzimas hepáticas antes do início do tratamento com OPSUMIT e repetir durante o tratamento conforme clinicamente indicado .os doentes devem notificar os sintomas que sugiram lesão hepática (náuseas, vómitos, dor no quadrante superior direito, fadiga, anorexia, icterícia, urina escura, febre ou comichão). Caso ocorram elevações clinicamente relevantes da aminotransferase, ou se as elevações forem acompanhadas por um aumento da bilirrubina>2 x LSN, ou por sintomas clínicos de hepatotoxicidade, deve interromper-se o tratamento com OPSUMIT. Considere o reinício do OPSUMIT quando os níveis das enzimas hepáticas normalizarem em doentes que não tenham experimentado sintomas clínicos de hepatotoxicidade.retenção de fluidos edema periférico e retenção de fluidos são consequências clínicas conhecidas da HAP e efeitos conhecidos de ERAs. No estudo controlado com placebo do OPSUMIT na HAP, a incidência de edema foi de 21.9% no grupo do OPSUMIT 10 mg e 20, 5% no grupo do placebo.os doentes com disfunção ventricular esquerda subjacente podem estar em risco particular de desenvolver retenção significativa de fluidos após o início do tratamento da ERA. Num pequeno estudo de OPSUMIT em doentes com hipertensão pulmonar devido à disfunção ventricular esquerda, mais doentes no grupo de OPSUMIT desenvolveram retenção significativa de fluidos e tiveram mais hospitalizações devido ao agravamento da insuficiência cardíaca em comparação com os aleatorizados para placebo. Foram notificados casos pós-comercialização de edema e retenção de líquidos que ocorreram nas semanas seguintes ao início do OPSUMIT, alguns dos quais requereram intervenção com um diurético ou hospitalização devido a insuficiência cardíaca descompensada .monitorização dos sinais de retenção de líquidos após início do tratamento com OPSUMIT. Caso se desenvolva retenção de líquidos clinicamente significativa, avalie o doente para determinar a causa, tal como o OPSUMIT ou insuficiência cardíaca subjacente, e a possível necessidade de descontinuar o OPSUMIT.após a administração de outras ERAs, ocorreu diminuição da hemoglobina

diminuição da concentração de hemoglobina e hematócrito, tendo sido observados em estudos clínicos com OPSUMIT. Estas diminuições ocorreram precocemente e estabilizaram posteriormente. No estudo controlado por placebo com OPSUMIT na HAP, os 10 mg de OPSUMIT causaram uma diminuição média da hemoglobina desde o valor inicial até aos 18 meses de cerca de 1, 0 g/dL em comparação com a ausência de alteração no grupo placebo. Foi notificada uma diminuição da hemoglobina para valores inferiores a 10, 0 g/dL em 8, 7% do grupo do OPSUMIT 10 mg e em 3, 4% do grupo do placebo. A diminuição da hemoglobina raramente requer transfusão. Não se recomenda o início do tratamento com OPSUMIT em doentes com anemia grave. Medir a hemoglobina antes do início do tratamento e repetir durante o tratamento conforme indicado clinicamente .Edema pulmonar com doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD)

Se ocorrerem sinais de edema pulmonar, considere a possibilidade de PVOD associada. Se confirmado, deve interromper-se o tratamento com OPSUMIT.

a diminuição da contagem de espermatozóides

OPSUMIT, tal como outras ERAs, pode ter um efeito adverso na espermatogénese. Aconselham homens sobre potenciais efeitos na fertilidade .

Informação do aconselhamento do doente

aconselha o doente a ler a rotulagem do doente aprovada pela FDA (Guia de medicação).toxicidade embrio-Fetal

aconselha as doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo sobre a necessidade de utilizar métodos de contracepção fiáveis durante o tratamento com OPSUMIT e durante um mês após a interrupção do tratamento. As fêmeas com potencial reprodutor devem fazer testes de gravidez mensais e devem utilizar métodos contraceptivos de substituição durante o tratamento com OPSUMIT e durante um mês após a interrupção do tratamento com OPSUMIT .

Opsumit Rems Program

para doentes do sexo feminino, o OPSUMIT está disponível apenas através de um programa Restrito chamado OPSUMIT Rems Program . Os doentes do sexo masculino não estão incluídos nos REMS do OPSUMIT.os doentes podem escolher uma forma de contracepção altamente eficaz (dispositivos intra-uterinos (DIU), implantes contraceptivos ou esterilização tubária) ou uma combinação de métodos (método hormonal com um método de barreira ou dois métodos de barreira).as doentes devem ser aconselhadas a contactar o seu médico se suspeitarem que podem estar grávidas. Os doentes devem procurar aconselhamento contraceptivo adicional junto de um ginecologista ou outro especialista similar, conforme necessário.informe as doentes do sexo feminino (e os seus responsáveis, se aplicável) dos seguintes requisitos notáveis:as doentes do sexo feminino têm de assinar uma forma de Registo.as doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo têm de cumprir os requisitos em matéria de testes de Gravidez e contracepção .eduque e aconselhe as mulheres com potencial reprodutor sobre a utilização de contracepção de emergência em caso de falência sexual ou contraceptiva não protegida.aconselha as fêmeas pré-puberdade a comunicarem imediatamente ao herprescritor quaisquer alterações no seu estado reprodutivo.revisão do Guia da medicação e dos materiais educativos REMS com doentes do sexo feminino.o aleitamento aconselha as mulheres a não amamentar durante o tratamento com OPSUMIT .alguns membros desta classe farmacológica são hepatotóxicos. Educar os doentes sobre os sinais de papatotoxicidade. Aconselhe os doentes que devem contactar o seu médico caso tenham inexplicadonausea, vómitos, dor no quadrante superior direito, fadiga, anorexia, icterícia, urina escura, febre, oritching.

retenção de líquidos

educa os doentes sobre sinais de retenção de líquidos. Informe os doentes que devem contactar o seu médico se tiverem um aumento de peso invulgar ou inchaço dos tornozelos ou pernas.os doentes devem ser aconselhados a não dividir, esmagar ou mastigar os comprimidos.os estudos de carcinogénese de 2 anos de duração não revelaram qualquer potencial carcinogénico com exposições 75 vezes e 140 vezes a exposição humana (com base na AUC) em ratinhos machos e fêmeas, respectivamente, e 8, 3 e 42 vezes em ratos machos e fêmeas, respectivamente.o macitentano não foi genotóxico numa série de ensaios in vitro e in vivo que incluíram um ensaio de mutação reversa bacteriana, um ensaio para mutações genéticas em células de linfoma do Ratinho, um ensaio de aberração cromossómica em linfócitos humanos e um ensaio in vivo de micronúcleos em ratos.o tratamento de ratos juvenis desde o dia 4 pós-natal até ao dia 114 conduziu a uma redução do aumento de peso corporal e à atrofia tubular testicular com exposições 7 vezes superiores à exposição humana. A fertilidade não foi afectada.foi observada dilatação tubular testicular reversível em estudos de toxicidade crónica com exposições superiores a 7 vezes e 23 vezes a exposição humana em ratos e cães, respectivamente. Após 2 anos de tratamento, observou-se atrofia tubular em ratos com 4 vezes a exposição humana. O macitentano não afectou a fertilidade masculina ou feminina com exposições que variaram entre 19 e 44 vezes a exposição humana, respectivamente, e não teve efeito na contagem de espermatozóides, motilidade e morfologia em ratos machos. Não se observaram achados testiculares em ratinhos após tratamento até 2 anos.

Uso Em Populações Específicas

Gravidez

o Risco de Resumo

com Base em dados de estudos de reprodução animal, OPSUMIT pode causar embrião-toxicidade fetal, incluindo defeitos de nascimento e morte fetal, quando administradas a uma mulher grávida e está contra-indicado durante a gravidez. Existem riscos para a mãe e para o feto associados à hipertensão arterial pulmonar durante a gravidez (ver considerações clínicas). Os dados sobre a utilização de OPSUMIT em mulheres grávidas são limitados. O Macitentan foi teratogénico em coelhos e ratos em todas as doses testadas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informe a doente sobre o risco para o feto .

o risco de fundo estimado de grandes defeitos congénitos e abortos espontâneos para a população indicada é Desconhecido. Todas as gravidezes apresentam um risco anterior de defeito de nascença, perda ou outros efeitos adversos. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de grandes defeitos de nascença e aborto espontâneo em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.considerações clínicas em doentes com hipertensão arterial pulmonar a gravidez está associada a um aumento da taxa de morbilidade e mortalidade materna e fetal, incluindo aborto espontâneo, restrição do crescimento intra-uterino e parto prematuro.dados animais em coelhos e ratos, houve anomalias cardiovasculares e mandibulares na fusão do arco. A administração de macitentan a ratos fêmeas desde o final da gravidez até ao aleitamento causou uma redução da sobrevivência das crias e uma diminuição da fertilidade masculina da descendência em todos os níveis posológicos testados.não existem dados sobre a presença de macitentano no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou o efeito na produção de leite. Devido ao potencial de reacções adversas graves em crianças amamentadas com OPSUMIT aconselham as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com OPSUMIT.os testes de Gravidez efectuados antes do início do tratamento com OPSUMIT, mensalmente durante o tratamento e um mês após a interrupção do tratamento com OPSUMIT, confirmam o estado de gravidez das fêmeas com potencial reprodutor. A doente deve contactar o seu médico imediatamente para fazer testes de gravidez se o início da menstruação for atrasado ou se houver suspeita de gravidez. Se o teste de gravidez for positivo, o médico e a doente devem discutir os riscos para ela, a gravidez e o feto .as mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos aceitáveis durante o tratamento com OPSUMIT e durante 1 mês após o tratamento com OPSUMIT. Os doentes podem escolher uma forma de contracepção altamente eficaz (dispositivos intra-uterinos (DIU), implantes contraceptivos ou esterilização tubária) ou uma combinação de métodos (método hormonal com um método de barreira ou dois métodos de barreira). Se a vasectomia de um parceiro é o método de contracepção escolhido, um método hormonal ou de barreira deve ser usado juntamente com este método. Aconselhar as doentes sobre o planeamento e prevenção da gravidez, incluindo contracepção de emergência, ou designar aconselhamento por outro prestador de cuidados de saúde treinado em aconselhamento contraceptivo .com base nos resultados obtidos em animais, o OPSUMIT pode afectar a fertilidade dos machos com potencial reprodutor. Desconhece-se se os efeitos sobre a fertilidade seriam reversíveis .

Utilização Pediátrica

a segurança e eficácia de OPSUMIT em crianças não foram estabelecidas.

Utilização geriátrica

do número total de indivíduos no estudo clínico do OPSUMIT para a HAP, 14% tinham 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e os indivíduos mais jovens.